Rôle de l’hydroxyurée dans le traitement de la maladie due à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Rôle de l’hydroxyurée dans le traitement de la maladie due à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Le rôle potentiel de l’hydroxyurée dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine a été soutenu par des expériences in vitro qui ont démontré le contrôle de la production virale dans les lymphocytes T activés et au repos Plus récemment, des essais cliniques contrôlés ont démontré l’adjonction d’hydroxyurée aux nucléosides. principalement de la didanosine mais aussi de la stavudine et de la lamivudine améliore leur pouvoir antiviral On pense que l’effet cytostatique de l’hydroxyurée est au moins partiellement responsable de son effet antiviral, par la modulation de la prolifération cellulaire. Un tel effet a également été crédité Réponses caractéristiques des lymphocytes T CD lorsque l’on ajoute de l’hydroxyurée aux régimes comprenant des nucléosides L’effet antiviral additionnel de l’hydroxyurée ainsi que son schéma posologique favorable, son profil de sécurité et son coût en font un ajout très intéressant à notre arsenal thérapeutique. est urgent de délimiter l’utilisation la plus appropriée de ce composé dans le cadre de la thérapie antirétrovirale contre le VIH

L’hydroxyurée est un inhibiteur de l’enzyme ribonucléoside diphosphate réductase qui catalyse la conversion des ribonucléotides en désoxyribonucléotides, une étape essentielle dans la synthèse de l’ADN Il a été utilisé pour & gt; ans comme un agent antinéoplasique pour le traitement de la leucémie granulocytaire chronique et plusieurs affections non cancéreuses, y compris la polycythémie rubra vera et la thrombocytémie essentielle Plus récemment, l’hydroxyurée s’est avérée efficace pour réduire le nombre de crises douloureuses chez les patients atteints de drépanocytose modérée à sévère Comme l’ont montré plusieurs dosages in vitro, l’hydroxyurée peut inhiber la réplication du VIH L’inhibition de la ribonucléotide réductase par l’hydroxyurée réduit le pool intracellulaire de désoxynucléotides, et des niveaux adéquats de désoxynucléotides sont essentiels pour une transcription inverse efficace du VIH. ARN dans des cellules mononucléaires du sang périphérique activées et au repos PBMC Des expériences in vitro ont montré que la concentration inhibitrice de CI de l’hydroxyurée pour des souches de PBMC activées par le VIH est de mM, ce qui correspond à un taux plasmatique relativement faible. le traitement des maladies oncologiques avec hydroxy-urée [ Un effet synergique entre l ‘hydroxyurée et la didanosine a été observé à la fois chez les lymphocytes T activés et quiescents infectés par le VIH Cette synergie semble dépendre de l’ absorption accrue du dichloro – didésoxyadénosine – diphate de ddATP, le métabolite actif de la didanosine. , dans un environnement intracellulaire dépourvu de déoxyadénosine triphosphate, qui est le substrat naturel de l’enzyme virale Les essais in vitro ont systématiquement démontré une réduction d’environ -5 fois du CI de la didanosine en présence de mM d’hydroxyurée. Le tableau montre la CI de didanosine et didanosine plus hydroxyurée pour un certain nombre de souches de VIH de laboratoire, y compris les virus de type sauvage et les souches cliniques résistant à la didanosine M Wainberg, McGill AIDS Center à l’Institut Lady Davis, Hôpital général juif, Montréal, communication personnelle. didanosine présentée dans le tableau, une amélioration de l’activité antivirale de la stavudine, de la lamivudine et Des inhibiteurs de transcriptase inverse par hydroxyurée ont également été suggérés A titre d’exemple, le tableau montre la CI pour R — phosphonylméthoxypropyladénosine en présence ou en l’absence d’hydroxyurée dans des PBMC infectées avec une variété de souches VIH M Wainberg, communication personnelle

Tableau View largeTélécharger la lameSensibilité des souches de VIH à la didanosine dans les cellules mononucléées du sang périphérique en présence ou en l’absence d’hydroxyurée HUTable View largeTélécharger DiapositiveSensibilité des souches de VIH à la didanosine dans les cellules mononucléées du sang périphérique en présence ou non d’hydroxyurée HU

Tableau View largeTélécharger la lameSensibilité des souches de VIH au PMPA dans les cellules mononucléées du sang périphérique en présence ou en l’absence d’hydroxyurée HOTable View largeDownload slideSensibilité des souches de VIH au PMPA dans les cellules mononucléées du sang périphérique en présence ou en l’absence d’hydroxyuréeL’intérêt pour le rôle potentiel de l’hydroxyurée pour le traitement du VIH-maladie a considérablement augmenté à la lumière des événements cellulaires qui entourent l’infection aiguë et la maladie chronique progressive La capacité de VIH-répliquer avec succès in vitro semble être liée à l’état d’activation cellulaire de l’hôte , un environnement cellulaire activé est crucial pour la phase initiale du cycle de vie du VIH qui implique la transcription inverse, l’établissement du VIH-provirus dans les chromosomes hôtes, et la production subséquente de virions L’arrêt du cycle cellulaire dans le G phase par l’hydroxyurée réduit l’activation cellulaire et devrait donc diminuer la production virale et charge virale totale

Pharmacocinétique, métabolisme et dosage

Après administration orale, l’hydroxyurée est facilement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Dans des circonstances particulières, par exemple, l’incapacité d’avaler des capsules, le contenu des capsules peut être dissous dans l’eau et Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients infectés par le VIH recevant l’hydroxyurée. Villani et al ont rapporté des paramètres pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH recevant mg ​​d’hydroxyurée deux fois par jour, seuls ou en association avec la zidovudine. pour l’hydroxyurée ont été ajustés en utilisant un modèle à compartiment. La demi-vie moyenne ± SD était de ± h, la concentration maximale moyenne était de ± mmol / L, et la concentration résiduelle moyenne était de ± mmol / L. le traitement avec mg deux fois par jour variait de mmol / L à mmol / L, correspondant aux concentrations précédemment démontrées pour inhiber la réplication du VIH in vitroLa dose optimale Dans une étude pilote récente avec l’hydroxyurée associée à la didanosine, un effet antiviral statistiquement plus important a été démontré lorsque le mg d’hydroxyurée était administré deux fois par jour que lorsque le La même dose a été administrée une fois par jour Dans cette étude, les deux régimes ont été bien tolérés stimulant. Aucune donnée n’est disponible concernant l’intervalle posologique optimal pour l’hydroxyurée dans le traitement de l’infection par le VIH.

Tolérabilité et toxicité

Le profil de sécurité de l’hydroxyurée a été bien caractérisé, puisque cet agent est utilisé depuis plusieurs années pour traiter une variété de néoplasmes et d’états hématologiques. L’effet indésirable le plus fréquemment associé à l’utilisation de l’hydroxyurée est la myélosuppression, qui est liée à la dose. Par conséquent, un traitement par hydroxyurée ne doit pas être instauré chez les patients présentant une dépression médullaire marquée, en particulier une neutropénie absolue neutrophile absolue, & lt; – / mm Une thrombocytopénie sévère ou une anémie sévère doivent également être considérées comme des contre-indications relatives à l’utilisation de cet agent. Pour les patients atteints de tumeurs malignes, il a été recommandé que les taux d’hémoglobine, le nombre de leucocytes et la numération plaquettaire soient déterminés sur une base hebdomadaire . Cependant, la plupart des cliniciens estiment que la nécessité de suivre le traitement dépend largement des valeurs initiales. des traitements concomitants Il convient de noter que les effets de Pour les patients infectés par le VIH cliniquement stables recevant de l’hydroxyurée, le suivi du profil hématologique sur une base mensuelle serait probablement suffisant pour une détection rapide et une intervention éventuelle sur la base d’anomalies de laboratoire. Symptômes gastro-intestinaux anorexie, nausées vomissements, diarrhée ou constipation, réactions dermatologiques éruption maculo-papuleuse, érythème facial, hyperpigmentation, alopécie partielle ou ulcères cutanés, et troubles neurologiques maux de tête, vertiges ou hallucinations ont été observés moins fréquemment chez les patients recevant de l’hydroxyurée Côté dermatologique Les effets secondaires cutanéo-muqueux, y compris l’hyperpigmentation diffuse, la décoloration brune des ongles, l’érythème acral, la photosensibilisation, l’éruption fixe de médicaments, l’alopécie, l’ulcération buccale et la stomatite, sont des complications bien décrites de l’hydroxyurée. récemment, pa Les ulcères de jambe ont été mis en évidence comme un effet toxique limitant chez les patients recevant de l’hydroxyurée pour diverses conditions hématologiques. Bien qu’aucune corrélation cohérente entre la dose ou la durée du traitement par hydroxyurée et la survenue d’ulcères n’ait été documentée, que la durée et la quantité de traitement sont liées à l’étendue et à la taille des ulcères cutanés Il convient toutefois de noter que la plupart de ces effets indésirables possibles ont été signalés chez des patients traités par hydroxyurée pour des affections néoplasiques et hématologiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’extrapolation de ces données à l’utilisation de cet agent chez les patients infectés par le VIH pour lesquels des doses plus faibles d’hydroxyurée sont généralement recommandées. En outre, des effets indésirables inattendus liés au médicament n’ont pas été Oublié dans cette population de patients Le plus important, les effets indésirables liés à l’hydroxyurée sont généralement rapidement réversibles à l’arrêt du traitement. Il est à noter que l’hydroxyurée est connue pour être tératogène chez les animaux.

Etudes cliniques

L’effet antiviral additionnel de l’hydroxyurée dans le traitement des patients infectés par le VIH a été mesuré en termes de marqueurs virologiques et immunologiques dans plusieurs études ouvertes non contrôlées et ouvertes. Plus récemment, ce problème a été formellement abordé dans la phase II / III. essais [, , ]

Essais non contrôlés

Lisziewicz et ses collaborateurs ont étudié plus avant la maladie chez une série de patients dont la concentration plasmatique moyenne d’ARN du VIH était de 11 copies du médicament avant la fin de la séroconversion, avec une combinaison d’hydroxyurée, de didanosine et d’indinavir. Le nombre de cellules CD a augmenté d’une moyenne de cellules / mm et le taux de CD / CD est redevenu normal chez les patients. Les taux d’ARN VIH sont devenus indétectables chez tous les patients dans les semaines suivant le traitement et sont restés inférieurs à des copies pendant plusieurs mois. Les études contrôlées qui suivent portent sur le rôle de l’hydroxyurée dans le contexte de l’infection primaire par le VIH. Des résultats préliminaires d’études cliniques ont récemment été présentés. Au total, des patients ont participé à des études connexes. Dans les centres de Zurich et de San Francisco, l’étude a porté sur des patients asymptomatiques précoces nombre de cellules CD de fection & gt; cellules / mm; & gt; jours depuis l’infection primaire, et l’étude a inclus des patients avec infection primaire ou récente & lt; jours depuis l’infection primaire Tous les patients ont reçu stavudine mg bid, didanosine mg bid, nelfinavir mg tid et hydroxyurée mg bid. Au moment de l’analyse intermédiaire, la plupart des patients étaient dans l’étude depuis au moins des semaines. Parmi les patients évaluables des deux groupes, la charge virale plasmatique a diminué rapidement Dans une analyse en intention de traiter à la semaine, la concentration d’ARN du VIH était inférieure aux limites de quantification & lt; copies / mL en% et% des groupes précoces et primaires, respectivement Les ratios CD / CD moyens ont augmenté au cours de la même période, de à dans l’étude précoce et de dans l’étude primaire Analyse virologique supplémentaire du VIH proviral La charge d’ADN dans les PBMC et le tissu lymphoïde est en cours d’achèvement. Des données préliminaires d’un essai pilote comparatif ont récemment été présentées Cette étude est menée à Buenos Aires pour évaluer le rôle de l’hydroxyurée ajouté à un régime de didanosine / stavudine / névirapine chez les patients avec séroconversion documentée Au moment de la présentation, les patientes avaient été enrôlées et les patients avaient suivi un suivi moyen des semaines. L’ARN du VIH au départ était, copies / mL, et le nombre moyen de cellules CD était de 4 cellules / mm les patients avaient arrêté le suivi, en raison d’une neuropathie périphérique gradeGrades – effets toxiques inclus patient de perte de cheveux, l’anémie, des valeurs anormales du test de la fonction hépatique, les ulcères aphteux, et les éruptions cutanées L’analyse préliminaire de patients consécutifs de qui ont été assignés à l’hydroxyurée n’a montré aucune différence significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne la proportion de patients dont les charges virales sont devenues indétectables par des semaines de suivi dans une analyse as-traitée L’ARN du VIH était indétectable en% et en%, respectivement, chez les patients du groupe recevant l’hydroxyurée et en% et en%, respectivement, chez les patients du groupe non inclus en hydroxyurée. chez les patients recevant de l’hydroxyurée, bien que les patients aient eu un assistant: rapport des cellules suppresseurs & gt; semaines de traitement Un suivi d’une semaine minimum est prévu pour cette étude, après quoi les patients seront autorisés à arrêter le traitement de manière contrôlée La possibilité qu’un contrôle immunitaire puisse être obtenu après un traitement précoce par hydroxyurée a été suggérée par Lori et al Dans un modèle de thérapie intermittente, ils ont observé un retard progressif dans le rebond viral après des interruptions successives d’un régime comprenant la didanosine, l’indinavir et l’hydroxyurée Le protocole canadien L’effet antiviral à court terme de L’hydroxyurée en association avec la didanosine a été comparée dans une étude pilote impliquant des patients infectés par le VIH prétraités avec un nombre médian de lymphocytes T CD / mm La charge virale plasmatique et la numération lymphocytaire T ont été évaluées chaque semaine pendant un mois et un mois. mois après l’ajout de mg d’hydroxyurée, une ou deux fois par jour, à la didanosine en monothérapie Aucun changement statistiquement significatif de la charge virale plasmatique n’a été observé chez les patients. En revanche, chez les patients recevant de la didanosine en plus de l’hydroxyurée deux fois par jour mg, une diminution de la charge virale plasmatique médiane de log copies / mL a été observée à la semaine. Une fois l’administration d’hydroxyurée interrompue, un rebond Dans l’ensemble, malgré un effet significatif sur la charge virale plasmatique, aucun changement statistiquement significatif du nombre de cellules T CD n’a été observé, comme le montre la figure. En outre, tous les patients terminé l’étude sans effets indésirables cliniquement significatifs

Figure vue grandDownload slide Changement médian de la charge virale A et du nombre de cellules T CD CD chez les patients recevant une ligne solide d’hydroxyurée, en mg / j; ligne pointillée, mg / j en association avec la didanosine Les données proviennent du protocole canadien « Washout » fait référence à l’arrêt de l’hydroxyurée. View largeTélécharger la diapositive Modification médiane de la charge virale A et du lymphocyte T CD chez les patients recevant une ligne continue d’hydroxyurée, en mg / j; ligne pointillée, mg / j en association avec la didanosine Les données proviennent du protocole canadien « Washout » fait référence à l’arrêt de l’hydroxyurée dans une analyse exploratoire, après ajustement pour les numérations T CD de base et les taux d’ARN VIH, traitement avec une dose journalière de mg Il est intéressant de noter que bien que la durée du traitement antérieur par la didanosine n’ait pas modifié la réponse antivirale à l’hydroxyurée, la durée du traitement antérieur par la zidovudine a eu un effet négatif sur le résultat virologique de cette étude . publié par Clotet et al et Lori et al , qui ont observé une suppression virale constante et prolongée pendant des semaines chez des patients infectés par le VIH recevant une combinaison de didanosine et d’hydroxyurée Bien que la combinaison des médicaments n’ait pas empêché l’émergence de mutations conférant une résistance à la didanosine au cours du temps, les mutants sélectionnés étaient encore sensibles aux doses standard de danosine en présence d’hydroxyurée Ces résultats in vivo étaient en accord avec les résultats in vitro antérieurs, c’est-à-dire que les clones moléculaires du VIH résistants à la didanosine ont été rendus sensibles après l’ajout de l’hydroxyurée au régime

Essais cliniques contrôlés

Aucun effet indésirable majeur n’a été observé chez aucun des patients. Le bénéfice virologique additionnel obtenu chez les patients randomisés dans le groupe didanosine plus hydroxyurée était similaire à celui observé dans le protocole canadien après l’ajout de l’hydroxyurée à la didanosine en monothérapie à long terme. al a étudié l’effet antiviral de l’hydroxyurée en association avec la didanosine et la stavudine dans un essai contrôlé par placebo incluant des patients asymptomatiques infectés par le VIH et atteints d’une maladie modérément avancée. Dans cette étude, les patients naïfs de traitement antirétroviral ont été randomisés. mg de didanosine deux fois par jour plus mg de stavudine deux fois par jour si le poids corporel était & gt; kg ou mg deux fois par jour si le poids corporel était & lt; Après des semaines de traitement, le code de randomisation a été ouvert et les patients ont pu poursuivre le traitement en fonction de leur charge virale plasmatique. La charge virale plasmatique initiale était de cellules / mm À des semaines de traitement,% des patients randomisés dans le groupe incluant l’hydroxyurée, comparé au% dans le groupe placebo, présentaient des taux de charge virale plasmatique & lt; copies / mL P & lt; Un test d’Amplicor Monitor modifié Hoffman-La Roche avec une limite de détection de copies / mL a montré que les charges virales en% de patients recevant de l’hydroxyurée étaient en dessous de la limite de détection, comparé à% de ceux recevant un placebo P =; la diminution moyenne de la charge virale plasmatique était et log copies / mL dans les groupes hydroxyurée et placebo, respectivement P = Une fois l’étude a été ouverte, les patients dont les charges virales plasmatiques sont restés & gt; copies / mL ont été retirés de l’étude ou ont été ajoutés à leurs schémas thérapeutiques, selon leurs allocations initiales. Au bout de quelques semaines,% des patients recevant de la didanosine, de la stavudine et de l’hydroxyurée présentaient des charges virales plasmatiques. copies / mL, et% de ces patients avaient des charges virales plasmatiques & lt; copies / mL Il est à noter que l’ajout d’hydroxyurée à la didanosine et à la stavudine a entraîné un taux de charge virale plasmatique & lt; copies / mL en% des patients qui n’avaient pas atteint ce seuil à la semaine. Le nombre absolu de lymphocytes T CD a augmenté significativement dans les deux groupes de l’étude. Cependant, l’ampleur de cette augmentation était plus faible dans le groupe hydroxyurée. l’augmentation des cellules, malgré une réponse virologique soutenue, a soulevé des inquiétudes quant à la capacité de l’hydroxyurée à favoriser la reconstitution immunitaire, comme cela a été observé dans le contexte d’autres schémas thérapeutiques combinés de trithérapie . En effet, un bénéfice supplémentaire de l’hydroxyurée pourrait provenir d’une réduction de l’état d’activation cellulaire massive qui suit l’infection primaire par le VIH et se poursuit tout au long des stades chroniques de la maladie à VIH. AI – Dans l’étude BMS AI randomisée partiellement aveugle , tous les patients éligibles ont reçu de la didanosine et ont été L’étude de -week a été conçue pour comparer la didanosine et la stavudine avec la didanosine et la zidovudine, ainsi qu’avec la didanosine et l’hydroxyurée avec la didanosine, la stavudine, la stavudine et le stavudine, ainsi que la stavudine et l’hydroxyurée. et hydroxy-urée Tous les agents antirétroviraux ont été prescrits aux posologies recommandées standard L’hydroxyurée a été administrée à la dose de mg deux fois par jour. Cent quatre-vingt-trois patients infectés par le VIH qui avaient des numérations lymphocytaires CD entre cellules / mm et cellules / mm médiane, cellules / mm et n’avaient pas d’antécédents de traitement antirétroviral ont été inscrits sur des sites en Argentine, au Brésil, au Mexique et au Canada. Les données préliminaires des patients ont été rapportées La charge virale plasmatique initiale moyenne était de de la période d’étude, la diminution médiane de la charge virale plasmatique était de 1/5 dans le groupe didanosine plus hydroxyurée versus les copies log / mL dans la didanosine, la stavudine et l’hydroxyu Patients atteints de la maladie P = Comme le montre la figure, la proportion de patients dont les charges virales plasmatiques initiales ont diminué en dessous du niveau de détection / mL était significativement plus élevée dans le groupe didanosine, stavudine et hydroxyurée que dans le groupe didanosine et hydroxyurée. Comme dans les rapports précédents, l’ampleur de la variation du nombre de lymphocytes T CD était émoussée chez les patients traités par hydroxyurée. Les effets indésirables cliniques graves étaient rares Bien qu’aucune différence statistiquement significative de toxicité n’ait été signalée entre les patients. les groupes d’étude, l’incidence de la neuropathie périphérique était légèrement plus élevée dans le bras didanosine, stavudine et hydroxyurée. Grade ou neutropénie n = et lymphopénie n = ont été observés chez les patients recevant l’hydroxyurée

Les patients éligibles ont reçu la didanosine et ont ensuite été assignés à l’administration de stavudine placebo plus zidovudine barres pointillées, stavudine plus zidovudine placebo barres noires, stavudine placebo plus barres hydroxyurée rayé, ou stavudine plus hydroxyurée Tous les patients éligibles ont reçu de la didanosine et ont ensuite été assignés à l’administration de stavudine placebo plus des barres pointillées de zidovudine, des barres noires de stavudine et de placebo zidovudine. , stavudine placebo plus barrettes rayées d ‘hydroxyurée, ou barres blanches de stavudine plus hydroxyurée Les données proviennent de l’ étude BMS AI

Potentiel d’hydroxyurée dans la prise en charge de l’infection par le VIH

Thérapie initiale Comme décrit ci-dessus, il a été démontré qu’un régime triple-médicaments d’hydroxyurée, de didanosine et de stavudine a un pouvoir antiviral supérieur à celui des individus naïfs de traitement antirétroviral. Aucune donnée contrôlée n’est cependant disponible pour positionner un tel traitement. un régime contre la norme actuelle de thérapie, à savoir, les nucléosides plus un inhibiteur puissant de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ou une combinaison de nucléosides, y compris abacavir Alternativement, l’hydroxyurée pourrait jouer un rôle important en tant que traitement « Niveau de traitement La plupart des études publiées à ce jour ont lié l’hydroxyurée à la didanosine Le bénéfice clinique du traitement d’hydroxyurée en association avec d’autres nucléosides reste une question de recherche importante La contribution unique possible de l’hydroxyurée au traitement de l’infection primaire et / ou La maladie précoce nécessite également des précisions supplémentaires. Étant donné les nombreuses caractéristiques uniques de l’hydroxyurée, telles que la facilité d’administration, les interactions médicamenteuses limitées, le profil d’innocuité favorable et le faible coût, son rôle éventuel dans des schémas thérapeutiques simplifiés ciblant les populations difficiles à atteindre semble particulièrement intéressant. Intensification, l’objectif du traitement antirétroviral était de réduire la réplication virale en dessous des limites de détection des tests les plus sensibles disponibles. Une surveillance étroite de la charge virale plasmatique au début du traitement a donc été recommandée . Les résultats d’études cliniques ont illustré ce concept. L’ajout de stavudine et de lamivudine aux schémas thérapeutiques pour les patients dont les charges virales plasmatiques ont échoué. diminuer en dessous du li Dans l’étude de la cohorte suisse, l’ajout d’hydroxyurée à la didanosine et à la stavudine a permis l’élimination de la charge virale plasmatique en%. Dans l’étude Swiss Cohort, l’ajout d’hydroxyurée à la didanosine et à la stavudine a permis de réduire la charge virale plasmatique. de patients chez lesquels le seuil de copies / mL n’avait pas été atteint par semaine de traitement Aucune étude n’a comparé l’intensification et la substitution des médicaments de traitement chez les patients chez lesquels la suppression virale maximale précoce n’est pas atteinte. Il serait prématuré de suggérer un rôle de l’hydroxyurée dans ce contexte, malgré son utilisation croissante dans la pratique clinique. Thérapie de vaccination Malgré l’efficacité prouvée des régimes de trithérapie actuellement disponibles, un nombre important de patients auront finalement une virémie de rupture. une année de charge virale plasmatique détectable après le début de la thérapie varie de% à% exposition antérieure à la fourmi les irétroviraux, la résistance virale sous-jacente, la résistance cellulaire, les faibles concentrations plasmatiques et l’adhérence incomplète sont fréquemment associées à une réponse antivirale sous-optimale Malheureusement, les patients et les prestataires sont souvent confrontés à un nombre limité d’options thérapeutiques. avec & gt; Le recyclage conventionnel du médicament, la synergie pharmacocinétique, les schémas posologiques simplifiés et les associations polychimiothérapeutiques ont également été utilisés en pratique clinique, avec un taux de succès variable. Une combinaison de nucléosides est souvent utilisée en tant que colonne vertébrale pour construire un régime de polychimiothérapie. , l’ajout de l’hydroxyurée pourrait s’avérer utile, comme le démontre l’étude canadienne . Cela est confirmé par des données cliniques et in vitro qui montrent que l’hydroxyurée pourrait potentialiser l’effet antiviral de la didanosine, malgré l’émergence de variants viraux résistants. V mutation Le rôle de l’hydroxyurée dans les régimes de sauvetage a également été exploré avec une combinaison de lamivudine et de stavudine Des résultats préliminaires suggèrent que les patients atteints d’infections VIH multirésistantes peuvent présenter une diminution significative de la virémie plasmatique lorsqu’ils sont traités par hydroxyurée. recommandation concernant l’utilisation la plus appropriée de l’hydroxyurée dans le contexte o f le traitement de sauvetage ne peut pas être mis en avant en raison du manque de données contrôlées Des données préliminaires non contrôlées suggèrent que l’hydroxyurée pourrait jouer un rôle important dans ce contexte lorsqu’elle est associée à divers analogues nucléosidiques, dont la didanosine, la stavudine et / ou lamivudine Bien que l’hydroxyurée semble augmenter l’activité antirétrovirale de l’azidothymidine, la toxicité de la moelle osseuse qui se chevauche entre eux empêcherait les essais cliniques de la combinaison

Résumé

L’effet antiviral additionnel de l’hydroxyurée sur la didanosine et d’autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse mériterait une évaluation clinique plus urgente. Comme discuté, cette approche pourrait s’avérer utile en première intention, dans le cadre de l’intensification du traitement ou même dans le cadre d’une thérapie de secours. Reste à déterminer si cet effet contribue également à l’effet mesuré de l’hydroxyurée sur la charge virale plasmatique. La contribution potentielle de l’hydroxyurée au traitement de l’infection précoce, y compris l’infection primaire, et la capacité de l’hydroxyurée à resensibiliser les variants viraux résistants à la didanosine sont également d’un grand intérêt. Des essais cliniques prospectifs sont urgents pour caractériser complètement et finalement optimiser l’utilisation de cet agent très prometteur Jusqu’à ce que ces données soient disponibles, l’utilisation d’hydroxyurée peut être envisagée principalement didanosine et p la stavudine et la lamivudine, mais non la zidovudine, sont prescrites