Effets du traitement précoce par l’oseltamivir sur l’excrétion virale dans l’infection par le virus de la grippe pandémique A HN

Effets du traitement précoce par l’oseltamivir sur l’excrétion virale dans l’infection par le virus de la grippe pandémique A HN

Contexte La pandémie de grippe HN est peu sensible à l’oseltamivir. En réponse à la pandémie de grippe à Singapour, tous les patients présentant une réaction en chaîne de la polymérase positive ont été hospitalisés, ont reçu de l’oseltamivir pendant plusieurs jours et ont été expulsés. Les résultats de la PCR quotidienne pour les échantillons combinés d’écouvillons nasaux et de gorge sont devenus négatifs. Six patients avaient une culture virale positive simultanée et des résultats de PCR. Résultats L’âge médian des premiers patients consécutifs était intervalle interquartile, années; % d’hommes et% de comorbidité Le délai moyen d’apparition de la maladie à l’admission à l’hôpital était de ± jours La maladie grippale a été observée chez% des patients Fièvre survenue en%, toux en%, mal de gorge en% et rhinorrhée en% La durée moyenne ± écart-type de l’excrétion virale était de ± jours. L’excrétion virale persistait au-delà de jours en% des patients. Les caractéristiques cliniques et l’excrétion virale étaient similaires chez les patients avec ou sans comorbidité. L’oseltamivir des jours précédant la maladie avait une durée d’excrétion virale significativement plus courte que celle des patients traités à partir du jour P & lt; Les durées moyennes ± SD des résultats positifs de PCR et de culture virale étaient de ± et ± jours, respectivement, pour les patients ayant une culture virale positive concomitante et des résultats PCR. Conclusion L’excrétion virale prolongée a été observée chez les jeunes adultes immunocompétents atteints de grippe pandémique HN légère malgré l’administration d’oseltamivir. les premiers jours de la maladie, l’oseltamivir a raccourci la durée de l’excrétion virale

Une nouvelle souche de grippe A HN, HN pandémique, est apparue à la fin mars et s’est propagée rapidement à tous les continents avec des cas et des décès notifiés à l’Organisation mondiale de la santé en octobre . Elle est devenue la souche prédominante de la grippe. Hémisphères Nord et Sud HN pandémique sévère se manifestant principalement par des cas de pneumonie nécessitant une hospitalisation en soins intensifs survenant plus fréquemment chez les jeunes obèses et les femmes enceintes , les troubles neurodéveloppementaux prédominant chez les jeunes patients atteints En dépit de nombreux rapports épidémiologiques et cliniques sur le HN pandémique, peu évaluent l’efficacité de l’oseltamivir pour le traitement du HN pandémique. Le seul rapport de cas a documenté l’arrêt de l’excrétion virale quelques jours après l’administration d’oseltamivir . réponse à la thérapie d’oseltamivir chez les patients infectés avec HN pandémique confirmé et de comparer la maladie clinique et le résultat des patients traités avec HN pandémique avec et sans comorbidité médicale

Méthodes

Étudier le design

Il s’agit d’une étude observationnelle prospective de patients atteints d’une infection pandémique HN confirmée en laboratoire et admise au Centre des Maladies Transmissibles de l’hôpital Tan Tock Seng à Singapour d’avril à juin. Le Centre des maladies transmissibles est le centre national de lutte contre les épidémies. L’étude a été approuvée par le Domain Specific Review Board du National Healthcare Group de Singapour. D’avril à juin, Singapour était en phase de confinement de sa riposte à la pandémie, l’objectif étant d’isoler les patients infectés. L’éducation publique généralisée a entraîné une sensibilisation accrue et une orientation rapide des voyageurs et de leurs contacts avec les maladies respiratoires fébriles aiguës aux TTSH pour le dépistage de la grippe pandémique. Les patients venaient des cliniques de soins primaires, de l’entrée aux frontières ou de l’auto-référence. Tous les patients hospitalisés ont subi une numération globulaire complète de base, des tests de la fonction rénale et hépatique, une mesure de la protéine C réactive, une radiographie thoracique et une collecte quotidienne de prélèvements nasaux et de gorge pour la réaction en chaîne de la polymérase. PCR pour pandémique HN Oseltamivir mg était admin deux fois par jour pendant les jours d’hospitalisation; les patients ont été libérés seulement lorsque les échantillons quotidiens combinés d’écouvillonnages nasaux et de gorge étaient négatifs sur la PCR pour le HN pandémique Les données cliniques recueillies prospectivement incluaient des données démographiques; comorbidités médicales; histoire de voyage; le contact avec des patients pandémiques HN ou des patients atteints d’une maladie respiratoire aiguë; date d’apparition de la maladie, symptômes et signes; moment de la thérapie à l’oseltamivir; résolution de la maladie clinique; Les comorbidités médicales documentées comprenaient le diabète sucré, les maladies cardiaques, les maladies pulmonaires chroniques, l’insuffisance rénale, les maladies hépatiques, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, le cancer et l’administration d’un traitement immunosuppresseur, y compris les corticostéroïdes.

Investigations virologiques

Des échantillons nasaux et de la gorge combinés obtenus avec des écouvillons floqués ont été transportés dans le milieu de transport universel Copan au Département de Médecine de Laboratoire à TTSH pour la PCR en temps réel interne à la méthode Taqman Deux millilitres de milieu de transport universel avec HN pandémique détectable envoyé au Laboratoire national de santé publique, Singapour, pour l’isolement du virus Ceci a été réalisé en utilisant des cellules rénales canines de Madin-Darby, méthode de la fiole de coquille Le virus isolé a été identifié par la grippe A & amp; B kit DFA et LIGHT DIAGNOSTICS Millipore , et un sous-typage de la grippe A a été réalisé par PCR en temps réel avec une méthode interneDétection de la résistance antivirale en HN pandémique nécessaire séquençage des segments de neuraminidase Extraction de l’ARN des cultures virales, via Une ADN polymérase Taq de haute fidélité, forme le gabarit pour la PCR quantitative en temps réel Trois à quatre fragments de PCR chevauchants couvrant la région codante du segment neuraminidase ont été séquencés Suite à l’assemblage de la séquence neuraminidase, une cartographie de mutation a été réalisée. laboratoire de niveau de biosécurité avec utilisation de précautions au niveau de biosécurité

analyses statistiques

Pour la plupart des variables, des statistiques descriptives, telles que la moyenne ± déviation standard SD; pour les données avec distribution normale, médiane avec intervalle interquartile IQR; Les tests t, Mann-Whitney U et χ de l’étudiant ont été utilisés pour des comparaisons lorsque cela était approprié. La corrélation de Spearman Rank a été utilisée pour évaluer la relation entre la durée des symptômes cliniques et l’excrétion virale, et Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour la durée de l’excrétion virale parmi les groupes. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel SPSS, version SPSS Dans toutes les analyses, une valeur P & lt; a été considéré comme indiquant une signification statistique Toutes les probabilités ont été

Résultats

Description du patient

Pendant la période d’étude, des patients consécutifs ont été admis au Centre des Maladies transmissibles pour isolement et traitement parmi les patients examinés. 42% étaient des hommes et 60% étaient des Singapouriens. Les autres étaient des étrangers résidant à Singapour, transitant par Singapour ou visitant Singapour. L’âge médian était de 10 ans. La comorbidité médicale était documentée chez les patients%, avec des patients atteints de maladie pulmonaire chronique ou d’asthme. Les voyageurs comprenaient% de patients et présentaient une médiane de jours IQR, – jours depuis le début du voyage et une médiane de jour IQR, – jours à partir de la fin du voyage L’exposition aux personnes souffrant de maladies respiratoires aiguës a été notée en%, tandis que% étaient des contacts étroits des patients avec une infection pandémique HN Patients présentés à quelques jours après le début de la maladie

Maladie clinique et effet de l’oseltamivir

Les symptômes rapportés comprenaient: fièvre en%, toux en%, maux de gorge en%, rhinorrhée en%, maux de tête en% et myalgie chez les patients% maladie grippale, selon la température et la toux ou maux de gorge et la température de l’Organisation mondiale de la Santé – et la toux ou le mal de gorge, a été noté en% et% des patients, respectivement des patients sans fièvre signalée, avait la température> ° C au moment de la présentation. la durée ± ET de la fièvre était de ± jours, la durée des symptômes constitutionnels était de ± jours et la durée des symptômes respiratoires toux, rhinorrhée ou mal de gorge était de ± jours. La durée moyenne ± SD de l’hospitalisation était de ± jours. eu une récupération sans incident; % pneumonie développée, mais le nombre de globules blancs et le niveau de protéine C-réactive ont été seulement légèrement élevés leucocytose & gt; × cellules / μL et thrombocytopénie & lt; × plaquettes / μL survenues chez% patients chacun; niveaux élevés d’alanine et d’aspartate transaminase & gt; Le niveau moyen de protéine C-réactive ± ET était de ± mg / jour avec des comorbidités n = et ceux sans n = n’étaient pas significativement différents en ce qui concerne l’âge, le sexe, le temps de présentation, la durée de la fièvre, des symptômes respiratoires, de l’excrétion virale et de l’hospitalisation, des symptômes et des signes, des marqueurs inflammatoires et de la proportion de pneumonies Tableau Un nombre significativement plus élevé de patients présentant des comorbidités ont rapporté une toux% vs%, P & lt; et avait une saturation en oxygène moyenne inférieure SD% ±% vs% ±%; P & lt; , comparé à ceux sans comorbidités

Tableau Caractéristiques démographiques, cliniques, de laboratoire et radiologiques des patients atteints de pandémie HN avec et sans comorbidité Caractéristique sans comorbidité n = avec comorbiditén = âge, années moyennes ± écart-type ± ± sexe masculin Durée de la maladie depuis le début jusqu’à l’admission, jours moyens ± écart-type ± Durée de l’excrétion virale à partir du début de la maladie, jours moyens ± SD ± ± Durée de l’excrétion virale après l’admission, jours moyens ± SD ± ± Durée du séjour, jours moyens ± ET ± ± Durée de la fièvre, jours moyens ± ET ± symptômes, jours moyens ± SD ± ± Fièvre Cougha Rhinorrhée Mal de gorge Maux de tête Myalgie Température, moyenne ° C ± SD ± ± Pression artérielle systolique, moyenne mmHg ± SD ± ± Taux de respiration, respirations moyennes / min ± écart-type ± pouls, battements moyens / min ± écart-type ± ± saturation en oxygène de l’air ambiant, moyenne ± SD ± ± numération leucocytaire, cellules moyennes / μL SD ± ± ± Protéine C réactive, moyenne mg / dL ± SD ± ± Pneumonie sur radiographie thoracique Caractéristique Sans comorbidité n = Avec comorbiditén = Âge, années moyennes ± écart-type ± ± Sexe masculin Durée de la maladie du début à l’admission, jours moyens ± écart-type ± ± Durée de l’excrétion virale à partir du début de la maladie, jours moyens ± SD ± ± Durée de l’excrétion virale après l’admission, jours moyens ± SD ± ± Durée du séjour, jours moyens ± ET ± ± Durée de la fièvre, jours moyens ± ET ± symptômes, jours moyens ± SD ± ± Fièvre Cougha Rhinorrhée Mal de gorge Maux de tête Myalgie Température, moyenne ° C ± SD ± ± Pression artérielle systolique, moyenne mmHg ± SD ± ± Taux de respiration, respirations moyennes / min ± écart-type ± pouls, battements moyens / min ± écart-type ± ± saturation en oxygène à l’air ambiant, moyenne ± SD ± ± numération leucocytaire, cellules moyennes / μL SD ± ± ± protéine C réactive, moyenne mg / dL ± SD ± ± Pneumonie sur radiographie thoracique NOTE Les données ne sont pas% de patients, sauf indication contraire SD, écart-type standard & lt; View LargeTous les patients ont reçu mg d’oseltamivir deux fois par jour pendant les jours d’hospitalisation Parmi les patients qui ont rapporté de la fièvre à la présentation, la fièvre persistait dans% des cas traités dans les premiers jours de la maladie par rapport aux premiers jours de maladie P & gt; lorsqu’il est évalué le deuxième jour du traitement; Tous les patients étaient déféqués le jour Parmi les patients ayant présenté des symptômes respiratoires à la présentation, les symptômes persistaient en% des patients traités au cours des premiers jours versus% des patients traités après les premiers jours de la maladie.

Durée de l’excrétion virale et effet de l’oseltamivir

La durée moyenne ± écart-type de l’excrétion virale détectée dans les prélèvements nasaux et de la gorge combinés était de ± jours après le début de la maladie et de ± jours après l’admission à l’hôpital. jour de la maladie et% le jour de la maladie, malgré la thérapie à l’oseltamivir Durée des symptômes respiratoires Corrélation de Spearman ρ,; P = La figure A était modérément corrélée avec la durée de l’excrétion virale, contrairement à la durée de la fièvre, qui n’était pas corrélée à l’excrétion virale. Figure B

Figure Vue largeDownload slideCorrelation entre la durée des symptômes respiratoires A et la fièvre B respectivement, et l’excrétion virale HN pandémique View largeDownload slideCorrélation entre la durée des symptômes respiratoires A et la fièvre B respectivement, et l’excrétion virale HN pandémiqueSix patients avaient une culture virale concomitante et une PCR réalisée sur nasal combiné Pour tous les patients, la mutation HY conférant une résistance à l’oseltamivir n’a pas été détectée. L’effet de l’oseltamivir a commencé au début du traitement, n = et après le retard. traitement, n = les premiers jours de la maladie sur la proportion de patients dont l’excrétion virale détectable à la fin de la thérapie et le jour du début de l’oseltamivir a été déterminée Tableau Au jour du début de l’oseltamivir, une proportion similaire de patients avait une élimination virale détectable% contre %; P = dans les groupes de traitement précoces versus tardifs Cependant, au jour du début de l’oseltamivir, significativement moins de patients présentaient une excrétion virale détectable dans les groupes de traitement précoces versus tardifs% vs%; P =

Tableau Délivrance virale au jour et à partir du début de l’oseltamivir Traitement et jour de la maladie au début du traitement Jour de la maladie au début du traitement par oseltamivir, aucun% des patients Jour de traitement ⩽ n = & gt; n = P Jour de la maladie au début du traitement par oseltamivir, aucun% des patients Jour de traitement ⩽ n = & gt; n = P View Large Comparé au traitement par oseltamivir le jour de la maladie, le traitement par oseltamivir les jours et la maladie était associé à une durée d’excrétion virale similaire. Cependant, le traitement par oseltamivir le jour de la maladie et après était associé à une excrétion virale plus prolongée. La figure du tableau montre une différence statistiquement significative dans la durée de l’excrétion virale, par rapport au jour de la maladie pour lequel un patient a été traité avec de l’oseltamivir

Tableau Durée de l’excrétion virale et jour de la maladie à l’initiation du traitement à l’oseltamivir Jour de la maladie Durée médiane de l’excrétion virale, jours P Réf ⩾ Jour de la maladie Durée médiane de l’excrétion virale, jours P Réf ⩾ Agrandir l’image

Figure Vue largeDownload slideDurée de l’excrétion virale HN pandémique en fonction du jour de la maladie au début du traitement par oseltamivirFigure View largeTélécharger la diapositive de l’excrétion virale HN pandémique en fonction du jour de la maladie au début du traitement par oseltamivir

Discussion

Cependant, notre étude était petite et non randomisée. En revanche, les données disponibles sur la grippe saisonnière ont montré des avantages de la thérapie à l’oseltamivir. Treanor et al ont rapporté que l’excrétion virale de la grippe saisonnière a cessé au cours de l’été. Boivin et al ont documenté que les jours de traitement par oseltamivir, les résultats de PCR étaient positifs pour% des patients ayant commencé le traitement le jour, comparé au% des patients commençant le traitement entre le jour et le jour suivant l’apparition de la maladie. la durée de l’excrétion virale était de quelques jours, bien que% -% des patients ayant une grippe saisonnière non traitée présentaient une excrétion virale persistante jusqu’à des jours – Une excrétion virale prolongée de la grippe saisonnière peut survenir chez les enfants immunocompromis et chez avec le HN humain Deux études récentes ont rapporté une excrétion virale prolongée chez les enza survenant chez des patients âgés hospitalisés avec des comorbidités, une population qui contraste avec nos jeunes patients avec l’âge médian des années et des comorbidités en% Leekha et al a étudié les patients hospitalisés avec la grippe A avec un âge médian des années, comorbidités en% et en% et en culture en% des patients à ⩾ jours de la maladie Lee et al ont rapporté des patients hospitalisés avec un âge moyen des années, des comorbidités en%, et la réception d’un traitement antiviral En%, l’influenza a été détectée par PCR en% et par culture en% à ⩾ jours de maladie. Notamment, le rendement apparemment plus élevé par PCR, comparativement à la culture, peut résulter de la détection de virus non viables ou de sensibilité supérieure de la méthode. cohorte comprenant principalement de jeunes adultes immunocompétents a montré une excrétion virale moyenne comparable détectée par les jours de PCR et les jours de culture Une étude canadienne récente a également observé que pand Le HM d’emic était détectable par PCR en% et la culture en% des patients le jour de la maladie Une étude épidémiologique de HN pandémique à une US Air Force Academy a rapporté que% des échantillons de lavage nasal obtenus à quelques jours du début de la maladie étaient positifs viraux. En revanche, les résultats préliminaires du Vietnam ont démontré que la plupart des patients avec HN pandémique ont cessé l’excrétion virale dans les jours suivant l’administration d’oseltamivir. Chez les patients hospitalisés, l’âge, les années après l’oseltamivir, la détection du virus par PCR sont survenus en%,% et% Notamment, notre étude a révélé que le traitement par oseltamivir dans les premiers jours de la maladie raccourcissait la durée de l’excrétion virale chez les patients atteints de HN pandémique, par rapport au traitement après En outre, le début de l’oseltamivir dans les premiers jours de la maladie a réduit l’excrétion virale persistante au début de la journée. f thérapie Trois essais contrôlés randomisés avec le zanamivir et l’oseltamivir sur la grippe saisonnière ont montré une réduction de la charge virale avec un traitement antiviral , mais les études ont noté que la durée de l’excrétion virale n’était pas statistiquement différente entre les patients traités et ceux placebo reçu Plus récemment, Lee et al ont découvert qu’un traitement antiviral dans les premiers jours de la maladie réduisait l’excrétion virale chez les patients âgés présentant des comorbidités, mais Leekha et al ne trouvaient pas que la thérapie antivirale influençait l’excrétion virale prolongée. Cependant, les inhibiteurs de la neuraminidase améliorent la survie en cas de pandémie HN sévère Notre étude détaille l’excrétion virale quotidienne en HN pandémique en corrélation avec le traitement par oseltamivir bloc auriculo-ventriculaire. Cependant, elle est petite, inclut principalement des infections HN pandémiques non compliquées et manque de témoins non traités. qu’une PCR quantitative a été utilisée. Des cultures virales importantes ont été Limitation de l’extrapolation de nos résultats à la durée de transmissibilité de la pandémie HN L’excrétion prolongée du virus de la grippe potentiellement viable dans notre cohorte souligne le besoin éventuel de mesures de contrôle de l’infection, par exemple, l’utilisation de masques chirurgicaux et de mains. Les symptômes respiratoires semblent être en corrélation avec l’excrétion virale détectable par PCR, qui peut guider la décision de cesser les mesures de contrôle de l’infection. Les patients jeunes ou immunodéprimés peuvent avoir une plus longue durée d’excrétion virale. conclusion, nous avons démontré l’excrétion virale prolongée chez les adultes immunocompétents avec une légère infection pandémique HN traitée avec l’oseltamivir, et un traitement précoce dans les premiers jours de la maladie raccourcissement de la durée de l’excrétion virale. et la surveillance de l’émergence de la résistance à l’oseltamivir devrait être pris en considération

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels YSL a reçu une rémunération de Sanofi en tant que conseiller pour un essai de vaccin contre la dengue Tous les autres auteurs: aucun conflit