Rôle des antagonistes des folates dans le traitement de l’infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Rôle des antagonistes des folates dans le traitement de l’infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

L’infection à SARM de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline a atteint des proportions épidémiques et les options thérapeutiques sont limitées parce que ces souches sont souvent multirésistantes. Cependant, les nouvelles souches de SARM acquises en milieu communautaire montrent une résistance réduite au triméthoprime-sulfaméthoxazole. et les échecs avec le traitement triméthoprime-sulfaméthoxazole Une raison de l’échec pourrait être la quantité de thymidine libérée par les tissus et bactéries hôtes endommagés, un concept renforcé par le fait que la thermonucléase S aureus libère de la thymidine de l’ADN. Les essais cliniques et les études expérimentales sur les animaux montrent des taux d’échec élevés, peut-être en raison de la libération de thymidine. L’utilisation du triméthoprime-sulfaméthoxazole pour l’infection à SARM communautaire ne devrait pas être endossée sans pour autant de plus amples recherches

La résistance à Staphylococcus aureus a été associée à une augmentation de la mortalité [1-7] À l’ère de la prépénicilline, la mortalité due à la bactériémie à S. aureus était de 70% en 1937, diminuée à 28% après l’introduction de la pénicilline en 1944 et augmentée à 50% en pénicillinase. Les souches productrices sont devenues très répandues en 1954 et ont encore diminué à 30% après l’introduction de la méthicilline en 1962 [7]. Une autre étude a montré des coûts similaires, en termes de mortalité et de dollars, où les patients hospitalisés avec S aureus de l’hospitalisation 143 vs 45 jours; P & lt; 001, 3 fois le coût total des soins médicaux 48 824 $ vs 14 141 $; P & lt; 001, et 5 fois le risque de décès à l’hôpital 112% vs 23%; P & lt; 001 que les patients hospitalisés sans cette infection [8] Au fil du temps, S aureus a acquis une résistance encore plus grande aux antimicrobiens, ce qui complique la thérapie [9] S aureus est maintenant le pathogène le plus commun chez les enfants en Amérique du Nord, comprenant 274% d’isolats [ 10] La menace de S aureus pour la communauté a augmenté au cours des dernières années en raison de l’émergence de SARM S aureus résistant à la méthicilline comme SARM d’origine communautaire CA-MRSA [9, 11- 18] Un problème dans le traitement de SARM souches sont les options relativement limitées pour la thérapie orale, car de nombreuses souches sont multirésistantes, et le linézolide, certaines tétracyclines, par exemple, minocycline et doxycycline, rifampicine, clindamycine, fluoroquinolones, et triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ sont les seuls médicaments par voie orale qui démontrent une activité [ 9, 12, 13, 18-24] Le linézolide est coûteux et présente des toxicités notables, et la suppression de la moelle osseuse et des neuropathies se produisent avec des traitements prolongés [25] Résistance et intolérance au tétracycl les lignes, la clindamycine, les fluoroquinolones et la rifampine limitent davantage les choix thérapeutiques [9, 12, 13, 18-24]. Ainsi, TMP-SMZ a été suggéré pour le traitement de l’infection à SARM [13, 18, 19, 26, 27] TMP-SMZ est peu coûteux, bien toléré et pénètre bien dans les tissus Cet article examine les informations disponibles sur l’utilisation des antagonistes des folates, y compris TMP-SMZ, pour le traitement de l’infection à S. aureus. et des considérations pharmacologiques pour l’utilisation d’autres antibiotiques dans le traitement de l’infection à SARM [9, 11, 12, 28-38]; ainsi, ces antibiotiques ne seront pas pris en considération, car ils portent sur les comparaisons faites entre les efficacités de ces médicaments et TMP-SMZ

Mécanismes d’action et de résistance

Les sulfonamides inhibent la dihydroptéroate synthase, qui bloque la biosynthèse des folates [39] [39] Les sulfonamides sont bactériostatiques contre S aureus [40- 42] Certaines souches de S aureus surproduisent l’acide para-aminobenzoïque PABA, provoquant une résistance [44-43] Le triméthoprime est un inhibiteur de la tétrahydrofolate réductase qui, lorsqu’il est ajouté au sulfaméthoxazole, constitue une seconde étape dans la voie de biosynthèse du folate [41-43]. 46] Figure 1 TMP-SMZ prouvé être bactéricide [9, 13, 47-49] Le blocage du métabolisme du folate à 2 sites diminue l’émergence de la résistance [44, 46] Néanmoins, la résistance au TMP-SMZ est due aux substitutions d’acides aminés dans les deux enzymes [44, 46] Les plasmides par exemple, pSK41 portent les gènes altérés, ce qui facilite la propagation de la résistance TMP-SMZ [50] La thymidine exogène rendra TMP-SMZ inactif, parce qu’il contourne le double blocus biosynthétique

Figure 1View grandDownloadDisplayFlagant antagonistes et la biosynthèse des numéros thymidine SA sont des gènes dans le génome de Staphylococcus aureus N315 http: wwwgenomeadjp / kegg / geneshtml DHFR, la dihydrofolate réductase dfrA; DHPS, dihydroptéroate synthase SA0472; dTMP, désoxythymidine 5 ‘-phosphate; dUMP, désoxyuridine monophosphate; Nuc, thermonucléase SA1160; NupC, protéine de transport de nucléoside de pyrimidine SA0479; PABA, acide para-aminobenzoïque; thymidylate synthease SA1260; THF, tétrahydrofolateFigure 1View largeTélécharger la lameLes antagonistes des folates et la biosynthèse des nombres de thymidine SA sont des gènes du génome de Staphylococcus aureus N315 http: wwwgenomeadjp / kegg / geneshtml DHFR, dihydrofolate réductase dfrA; DHPS, dihydroptéroate synthase SA0472; dTMP, désoxythymidine 5 ‘-phosphate; dUMP, désoxyuridine monophosphate; Nuc, thermonucléase SA1160; NupC, protéine de transport de nucléoside de pyrimidine SA0479; PABA, acide para-aminobenzoïque; thymidylate synthease SA1260; THF, tétrahydrofolate

Taux de résistance de S aureus à TMP-SMZ

Les taux de résistance au TMP-SMZ chez S aureus varient selon l’endroit, ainsi que selon la période, avec une fourchette de 0% à 100%, avec 16 des 23 rapports montrant une résistance> 30% [13] En revanche, plus récent les rapports ont montré des taux élevés de sensibilité parmi les souches de SARM: 73% [51], 85% [14], 91% [52], 92% [53], 95% [24], et 98% [54] ont révélé une diminution substantielle de la résistance au cours du temps: 16% [55], 59% [51] et 61% [53] diminuent dans la résistance Ceci peut être attribuable à une sensibilité accrue des souches CA-MRSA [24, 54] à des schémas de susceptibilité locaux, ou une utilisation diminuée de TMP-SMZ [53] Le soutien pour cette dernière idée vient des études montrant la résistance considérablement augmentée de TMP-SMZ chez S aureus chez les patients infectés par le VIH recevant la prophylaxie TMP-SMZ [56] 99% des souches MSSA S aureus sensibles à la méthicilline se sont révélées sensibles au TMP-SMZ [57] Ainsi, bien que les CMI de la vancomycine soient en augmentation, et bien que les CMI élevés soient actuellement assez élevés Sur la base d’une enquête récente portant sur plus de 240 000 isolats de S aureus [28, 38], la résistance à TMP-SMZ a diminué dans la plupart des populations au fil du temps. le gène de la résistance au triméthoprime de haut niveau avec SCCmecN1, retrouvé dans une épidémie de souches de SARM-CA [58]

Effets de la thymidine sur TMP-SMZ

La controverse sur la valeur des sulfamides pour le traitement de l’infection staphylococcique remonte aux tout premiers rapports cliniques. De 1938 à 1944, des rapports de traitement réussi et infructueux d’infections staphylococciques graves ont été publiés [40, 42, 59-74]. Lockwood et Lynch [65] ont indiqué pour la première fois en 1940 que les sulfonamides inhibaient les sulfonamides. MacLeod [40] a découvert que des substances inhibitrices pouvaient être libérées par un important inoculum bactérien et des tissus de mammifères par autolyse. [75] La thermonucléase S aureus libère de la thymidine à partir de l’ADN La thymidine antagonise les effets antistaphylococciques du triméthoprime et du sulfaméthoxazole [76, 77] car il peut être absorbé par la NupC et contourner le métabolisme du pus. blocus causés par TMP-SMZ figure 1 Thermonuclease, codé par nuc est présent dans pratiquement tous les S cellules aureus [78-81], bien qu’il y ait eu 1 foyer d’infection avec des souches de SARM nuc-négatives [82] Ainsi, la libération de thymidine fournit les fondements théoriques de l’inquiétude concernant l’utilisation de médicaments antifoliques pour l’infection à S aureus. de 1943 à 1944, lorsque les β-lactames se sont révélés supérieurs aux sulfamides pour le traitement de l’infection par des germes gram-positifs [42, 70] Les pénicillines étaient plus efficaces, même en présence de souches sensibles aux sulfamides. Les pénicillines et les céphalosporines résistantes à la pénicillinase ont été utilisées pour traiter l’infection à S. aureus Avec l’émergence du SARM, la vancomycine est devenue le médicament de premier choix, avec le TMP-SMZ comme alternative orale. La valeur du TMP-SMZ pour l’infection à SARM dimensions parce que l’utilisation de la vancomycine pour le traitement du SARM est maintenant un sujet de débat animé [28, 31]

Modèles animaux

Un aperçu des modèles animaux soutient la possibilité que les échecs folate-antagonistes résultent de la présence de pus, de lésions tissulaires et de la charge relative de S aureus. Dans le modèle de péritonite murine, TMP-SMZ a été efficace lorsque le traitement a commencé et 5 h avant le développement des abcès [22] En revanche, lorsque le traitement TMP-SMZ a été démarré 24 h après provocation avec SARM hétérogène ou SASM dans un modèle d’endocardite chez le lapin [83], 0% des végétations ont été stérilisées, 84 % de mortalité au jour 3 Ne diffèrent pas des animaux témoins Les concentrations bactéricides minimales étaient de 006 μg / mL pour les deux souches. La vancomycine et la cloxacilline stérilisaient respectivement 75% et 60% des végétations. Dans les modèles de bactériémies chez la souris et le lapin [64] Les lapins ont été stimulés par voie intraveineuse avec S aureus chaque jour pendant 8 jours, tandis que les souris ont reçu une seule épreuve. Le taux de survie des souris était de 52% Les lapins ont développé des abcès malgré le traitement, montrant que l’institution tardive du sulfamide était sans bénéfice Dans un autre modèle intraveineux chez la souris où un sulfamide était administré immédiatement après l’épreuve [62], l’infection à S. aureus a été tuée. Dans un modèle d’ostéomyélite de lapin [84], l’infection a été établie pendant 14 jours avant l’administration de triméthoprime et de rifampine, individuellement ou en association. La monothérapie a été inefficace pour stériliser les os de lapin infectés. En revanche, la combinaison de rifampine et de triméthoprime était significativement plus efficace P & lt; 005 que l’un ou l’autre agent donné seul pour une durée comparable, ce qui est cohérent avec les agents étant synergique [13] Le taux de guérison globale avec cette combinaison était de 75% Sequestra étaient présents chez 80% des animaux dont le traitement a échoué, suggérant que Le triméthoprime était suffisant pour prévenir l’émergence d’organismes résistants à la rifampicine, permettant ainsi à la rifampine d’éliminer l’infection. Ces études chez l’animal montrent que la cloxacilline, la vancomycine et la rifampine éliminent l’infection lorsque le traitement est instauré tôt ou tard. l’évolution de l’infection, alors que le traitement par antagoniste des folates échoue lorsqu’il est tardif, ce qui est compatible avec la possibilité que la libération de thymidine in vivo inhibe les antagonistes des folates

Essais cliniques des sulfamides

La prise en compte de l’efficacité des sulfamides est pertinente pour évaluer l’efficacité de TMP-SMZ, car la thymidine du pus ou la charge bactérienne élevée réduirait l’efficacité des sulfamides et des TMP-SMZ. Les données de 239 patients traités avec des sulfamides sont résumées dans le tableau 1 [71] a examiné les données pour 1933-1941 sur les résultats des patients atteints de bactériémie Parmi 128 patients, 45 35% sont morts Ce taux de mortalité est optimiste, car de nombreux cas étaient basés sur une hémoculture unique, suggérant que certains des succès peuvent avoir été dus à Cultures faussement positives Des taux de mortalité significativement plus élevés ont été observés dans 6 autres études avec des critères plus rigoureux 57 [51%] sur 111 patients Tableau 1 Globalement, des taux élevés de mortalité 43% et des échecs thérapeutiques 51% traité avec des sulfamides

Diapositive des cas où les antagonistes des folates seuls ont été utilisés pour traiter l’infection à Staphylococcus aureusTable 1Voir grandListe glissanteRécapitulation des cas où les antagonistes des folates seuls ont été utilisés pour traiter l’infection à Staphylococcus aureusLa majorité des issues favorables pour l’infection grave sont survenues chez les enfants atteints d’ostéomyélite bactériémique [42, 66 – 68, 73, 74] L’efficacité clinique a également été retrouvée avec des infections de la tête, qui seraient mieux classées comme une cellulite sévère et / ou des abcès drainés [60-65] Des résultats favorables ont également été obtenus avec la pneumonie staphylococcique [70] , des échecs ont été observés en présence d’abcès et de bactériémies à S aureus [71, 72, 90] Dans une étude portant sur 8 patients atteints d’infection sévère à S aureus traitée par sulfapyridine [6], 6 patients sur 8 sont décédés avec pneumonie, 1 patient avec endocardite, et 1 patient avec bactériémie seule Deux survivants ont eu une pneumonie sans bactériémie Un des survivi Dans une autre grande série, la mortalité globale chez les patients infectés par des souches de S aureus sensibles aux sulfamides était de 34%, tandis que la mortalité des souches résistantes aux sulfamides était de 36% [42]. ] L’échec à démontrer l’efficacité sur la base des susceptibilités suggère que les médicaments n’étaient pas actifs in vivo Enfin, dans une série de 38 cas, le traitement au sulfaméthylthiazole a été efficace lorsque les patients avaient une cellulite seule mais échouaient quand un abcès était présent [60]

Essais cliniques de TMP-SMZ

SARM vancomycine était supérieure à TMP-SMZ en termes de durée de bactériémie 67 vs 43 jours, stérilisation de la culture de plaie 58 vs 38 jours, durée de la fièvre, et taux d’échec 6 sur 43 avec TMP-SMZ vs 1 sur 58 avec la vancomycine; P & lt; 02 Il y avait une forte tendance vers un meilleur résultat de l’endocardite à valve tricuspide en faveur de la vancomycine 11 vs 12 sur 11 remèdes Parmi les patients présentant une forte accumulation de pus et une endocardite à gauche et difficile à traiter Le traitement des abcès pulmonaires a connu un taux élevé d’échec, ce qui est préoccupant car la plupart des abcès pulmonaires disparaissent avec un traitement approprié [91] et la vancomycine est moins efficace que la cloxacilline dans le traitement des patients Pneumonie à MSSA et bactériémie 8 décès sur 17 avec vancomycine contre 0 décès sur 10 avec cloxacilline [29, 92] De même, lors de l’examen de l’efficacité de la vancomycine contre l’endocardite staphylococcique chez des patients et des modèles expérimentaux [, 83, 93-96], la vancomycine Moins efficace que les antibiotiques β-lactamiques Dans les rapports anecdotiques, 4 cas d’endocardite à SARM, dont 1 avec méningite, ont été traités avec succès par TMP-SMZ [97- 100] Bien que ces cas uniques démontrent que certaines infections peuvent répondre à TMP-SMZ, on s’inquiète de l’utilisation de TMP-SMZ, car il est moins rapidement bactéricide que les β-lactamines ou la vancomycine [33], ce qui est ressenti comme une considération importante dans le traitement de l’endocardite Ainsi, même si TMP-SMZ était équivalent à la vancomycine, ces médicaments sont significativement moins efficaces que les β-lactames, réduisant ainsi l’enthousiasme pour le TMP-SMZ pour le traitement de l’infection endovasculaire S aureus sauf circonstances exceptionnelles. Une autre description du traitement réussi avec TMP-SMZ pour une variété d’infections à S aureus a été rapportée dans une lettre [101] Les patients ont reçu plusieurs autres médicaments, tels que aminoglycosides, β-lactames et rifampine. le décès a été causé par une souche résistante à la TMP-SMZ, on n’a pas indiqué quels patients recevaient quels médicaments, combien avaient subi une intervention chirurgicale, combien de temps les patients ont été traités et quelle durée Les patients ont été suivis après la fin du traitement. Le manque de détails ne permet pas de définir l’efficacité de TMP-SMZ. D’autres études récentes ont rapporté un traitement de la peau et des tissus mous SSTI avec TMP-SMZ Avec un P & lt dramatique et significatif. 001 augmentation de SARM comme cause du SSTI dans le cadre clinique ambulatoire à Boston de 1998 à 2005 de 0% des cas en 1998 à 77% des cas en 2005, le taux de succès de TMP-SMZ a été évalué par une revue rétrospective des dossiers [ 23] Les patients recevant un traitement par TMP-SMZ plutôt que par des antibiotiques sans activité contre le SARM-CA ont eu de meilleurs résultats. En 2005, le taux de résolution clinique de 60% était similaire pour SARM et SASM. l’incision et le drainage, passant de 0% en 1998 à 451% en 2005 pour toutes les infections et à 561% pour l’infection à SARM, mais la tendance n’a pas atteint la signification OR, 128; IC 95%, 071-231 D’autres ont souligné l’importance du drainage des abcès pour obtenir des résultats positifs pour le SSTI causé par CA-MRSA [16, 18, 21] En revanche, le fait que le traitement avec des antibiotiques sans activité contre le SARM, par exemple, 90% pour le SSTI léger [102] suggère que le traitement antibiotique n’est pas nécessaire pour le SSTI léger Bien que le plus grand nombre de patients recevant un traitement TMP-SMZ pour le SSTI lié au S aureus proviennent d’une seule clinique et pourrait biaiser les résultats globaux [23], les résultats pourraient être les plus pertinents pour l’épidémie actuelle de SARM-CA D’autre part, ces infections moins graves peuvent sous-estimer le taux de mortalité pour une infection grave lorsque le traitement TMP-SMZ a été utilisé. [88] ont traité une infection associée à un appareil orthopédique chez 39 patients atteints de TMP-SMZ et ont retiré l’appareil tardivement pour les hanches et les genoux, 6 mois à moins qu’une instabilité articulaire ne se produise plus tôt. Au total, 9 mois de traitement Vingt-quatre patients avaient une infection à SARM L’étude a révélé que 15% des cas de MRSA étaient isolés des fistules, alors que seulement 9 avaient des biopsies ou des ponctions alopécie. résistance, tout en subissant un traitement, suggérant que la résistance aux antibiotiques était une raison relativement mineure pour l’échec du traitement chez les 39 patients de l’étude, 21 21% des 39 patients ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables de TMP-SMZ. TMP-SMZ pour SARM, échec du traitement pour 1 patient sur 7, traitement de 7 patients sur 17 avec traitement TMP-SMZ seul Un seul cas de cathéter de dialyse péritonéale S aureus résistante à la vancomycine a répondu à l’ablation du cathéter et TMP-SMZ plus thérapie à la rifampicine [89]

Variantes de petites colonies de thymidine-Auxotrophic SCVs

Une des complications de l’utilisation à long terme de TMP-SMZ est le développement de SCV thymidine auxotrophe [103, 104] Les SCV staphylococciques sont plus résistants aux peptides cationiques hôtes [105, 106], d’autres défenses de l’hôte en raison de leur localisation intracellulaire [ 104], et plusieurs antibiotiques [104] En outre, les VPC sont mieux capables de survivre dans des conditions de famine [107] Dans les études cliniques sur les patients atteints de fibrose kystique, la présence de SCV staphylococciques est fréquente [103, 108, 109]. Parce que les staphylocoques ont été trouvés dans des situations où le traitement TMP-SMZ a été recommandé, par exemple l’ostéomyélite [110], l’infection du dispositif prothétique [111], et le SSTI [104, 112], le développement des VPC serait un effet indésirable indésirable, car ces organismes sont difficiles à traiter [104]

Conclusions

Il existe de nombreux rapports sur l’utilisation de sulfamides et de TMP-SMZ pour le traitement de l’infection à S aureus, mais les essais cliniques contrôlés ne fournissent que des informations très limitées. Bien que TMP-SMZ soit bactéricide, le TMP-SMZ Étant donné que la libération de thymidine peut limiter l’efficacité des antagonistes des folates, les questions clés portent sur la taille de l’abcès, le fardeau de l’organisme et les dommages tissulaires susceptibles de prédire l’échec du traitement par TMP-SMZ. souligne l’efficacité de TMP-SMZ avec un faible fardeau bactérien mais des échecs avec une charge bactérienne élevée, ce qui est très similaire aux conclusions sur les sulfonamides [40, 42] Une variable confondante dans l’évaluation de la littérature vient aussi du développement de la technologie d’imagerie petits abcès qui n’avaient pas encore été découverts Quand on trouve des pneumatocèles dans les poumons, une paroi épaissie qui ne s’effondre pas dans les pneumonies persistantes. Atocoels prédit l’échec antibiotique [91] En général, les abcès pulmonaires sont beaucoup plus susceptibles de drainer spontanément, ce qui rend la chirurgie moins importante.Des essais cliniques supplémentaires, ainsi que des modèles animaux, sont nécessaires pour évaluer l’effet du pus, des dommages tissulaires, et la valeur de la rifampicine sur l’efficacité de TMP-SMZ. En outre, tout essai clinique ou modèle animal devra tenir compte de la posologie de la vancomycine si elle est utilisée comme médicament de comparaison [113] Entrée du ceftobiprole, un anti-MRSA β – lactam [114], apportera une autre variable à l’équation thérapeutique, car les β-lactames ont toujours surpassé les antagonistes des folates. Donc, avant toute recommandation enthousiaste pour l’utilisation de TMP-SMZ pour l’infection à SARM, nous aurons besoin de beaucoup plus de modèles animaux. et des données de sentiers cliniques

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Le RAP a siégé aux bureaux des conférenciers pour Aventis, Bristol-Myers Squibb et Pfizer; détient des actions dans des fonds communs de placement qui contiennent plusieurs sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques, avec des actions dans toutes les sociétés ci-dessus, ainsi que Lily, Pfizer et Wyeth-Aryst, pour ne nommer que quelques-unes des 50 sociétés; et a servi en tant que consultant pour Arrow, BioSynexus, Conjugon, et MicroPhageFinancial soutien American Heart Association, National Institutes of Health et US Department of Agriculture; soutien industriel: BioSynexus, Kimberly-Clark et Cubist