La génétique du cholestérol sanguin

La génétique du cholestérol sanguin

« Les gènes, pas le régime alimentaire, peuvent augmenter vos chances d’avoir une maladie cardiaque », explique The Independent. Le journal rapporte qu’une étude a fait une percée importante qui aide à expliquer pourquoi certaines personnes naissent avec un risque élevé de maladie cardiaque alors que d’autres semblent être capables de manger des aliments gras avec très peu ou pas de risque accru.

L’étude derrière ces nouvelles a produit de nouvelles perspectives sur le métabolisme des graisses du corps en identifiant 95 mutations qui affectent les niveaux de cholestérol, dont 59 qui étaient auparavant inconnus. Les chercheurs disent que, prises ensemble, ces 95 variations dans notre ADN représentent entre un quart et un tiers des facteurs génétiques qui régissent les niveaux de lipides.

Plus nous en savons sur la régulation du cholestérol, mieux nous sommes en mesure de développer de nouveaux médicaments pour traiter l’hypercholestérolémie, ou des tests pour identifier ceux qui pourraient être plus à risque de développer une maladie cardiaque. Cette étude génétique complète constitue un premier pas important sur la longue route menant à ces objectifs.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs internationaux de 117 institutions. Les sept auteurs qui ont mené l’analyse des données principales provenaient des États-Unis et de l’Islande. L’étude a reçu un financement de plusieurs sources externes et a été publié dans la revue à comité de lecture Nature.

Les journaux ont couvert cette étude complexe de manière équitable, mais ont différé dans leur interprétation de son importance. Certains (The Guardian) se sont concentrés sur la possibilité de générer de nouveaux tests, tandis que d’autres (Daily Mail et The Daily Telegraph) ont mis l’accent sur les nouveaux traitements qui pourraient en découler. Certains journaux ont discuté des deux possibilités (The Independent).

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

En plus des facteurs environnementaux tels que l’alimentation, la génétique d’une personne peut influencer les niveaux de cholestérol et de graisse dans le sang. Cette étude a utilisé plusieurs approches différentes pour identifier les variations génétiques qui peuvent affecter les «traits lipidiques» d’une personne, la distribution des niveaux de cholestérol et de graisse dans le sang. Les approches comprenaient une mise en commun statistique (méta-analyse) des données de 46 études d’association pangénomique, d’autres études d’association et de certaines recherches sur les animaux.

Les lipides d’intérêt étaient:

cholestérol total (TC)

cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C, parfois appelé « mauvais » cholestérol)

cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C, parfois appelé bon cholestérol)

triglycérides (TG, un autre type de lipide)

Les niveaux de ces lipides dans le sang, en particulier le niveau de LDL-C, sont connus pour être liés au risque de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral, et donc les médicaments qui peuvent influencer ces niveaux peuvent réduire le risque de ces résultats.

Des études antérieures de ce type ont chacune impliqué jusqu’à 20 000 individus d’ascendance européenne et ont identifié au total plus de 30 locus génétiques (zones spécifiques dans le code génétique) qui expliquent ensemble la variation des concentrations de lipides sanguins entre individus. Les chercheurs ont voulu poursuivre trois domaines d’enquête:

Les locus identifiés chez les Européens sont-ils importants dans les groupes non européens?

Ces locus sont-ils cliniquement pertinents?

Ces locus correspondent-ils à des gènes ayant une « pertinence biologique » pour (c’est-à-dire directement impliqués dans) la régulation et le métabolisme des lipides?

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les plans d’étude comportaient un certain nombre d’enquêtes, notamment:

Une méta-analyse de l’association pangénomique étudie les lipides chez plus de 100 000 personnes d’origine européenne à partir de 46 études antérieures menées en Europe, en Australie et aux États-Unis.

Une étude d’association supplémentaire a évalué si les variantes significatives identifiées dans la méta-analyse des individus européens existaient aussi dans d’autres groupes ethniques: elle a examiné les gènes d’environ 15.000 Asiatiques, 9.000 Asiatiques du Sud et 8.000 Afro-Américains, ainsi qu’un groupe témoin de 7 000 Européens supplémentaires.

Une autre étude d’association a recherché la présence de ces variants chez 24 607 Européens atteints de coronaropathie (CAD) et 66 197 sans CAD pour comparer les liens et les associations précédemment retrouvés.

Évaluation des variants génétiques chez les patients présentant des concentrations lipidiques plasmatiques extrêmes.

Analyse de ce que l’on sait des gènes au niveau ou à proximité des loci identifiés.

Manipulation génétique de certains de ces gènes dans des modèles murins.

Dans leur méta-analyse, les chercheurs ont testé les associations possibles entre les niveaux de quatre traits lipidiques (TC, LDL-C, HDL-C et TG) et un total de 2,6 millions de SNP (variations d’une lettre dans le code génétique).

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs expliquent que dans leur méta-analyse d’études d’association pangénomique, ils ont identifié 95 loci génétiques montrant des associations significatives avec au moins un des quatre caractères lipidiques testés (TC, LDL-C, HDL-C ou TG).

Les liens incluaient 36 locus précédemment associés aux taux de lipides et 59 loci pour lesquels une association a été signalée pour la première fois. Quand ils ont regardé les liens pour chacun des lipides sanguins à leur tour, ils ont trouvé parmi les 59 nouveaux loci:

39 associations statistiquement significatives démontrées avec les taux de TC

22 avec des niveaux de LDL-C

31 avec niveaux HDL-C

16 avec niveaux TG

Ces loci ont été estimés représenter 25 à 30% de la variance génétique observée dans chaque caractère.

La majorité, mais pas la totalité, de ces locus ont également montré une association avec les taux de lipides dans les populations non européennes testées.

Seulement 14 des variantes ont montré une association avec la maladie coronarienne. La plupart des variantes qui ont été faites étaient liées aux taux de LDL-C, mais quelques-unes étaient liées aux taux de HDL-C et de TG. Dans l’analyse des personnes ayant des concentrations lipidiques plasmatiques extrêmes, les individus avec plus de variantes augmentant les lipides étaient plus susceptibles de tomber dans le groupe lipide plasmatique élevé que dans le groupe lipide plasmatique faible.

Certains des loci génétiques identifiés comme étant liés aux taux de lipides plasmatiques se situent à proximité de gènes connus pour causer des troubles lipidiques héréditaires. D’autres locus se trouvent à proximité de gènes ciblés par des traitements médicamenteux pour des lipides plasmatiques élevés, ou des gènes connus pour être impliqués dans le traitement des lipides dans le corps hyperthyroïdie.

L’une des variantes génétiques réside dans une région du chromosome 1 qui contient un seul gène connu, appelé GALNT2. Les chercheurs ont examiné le rôle de ce gène en génie génétique chez des souris pour surproduire la protéine GALNT2 produite par ce gène dans leur foie (le foie joue un rôle clé dans la régulation des niveaux de lipides dans le corps). Ils ont découvert que cette surproduction de GALNT2 entraînait une réduction de 24% des niveaux de HDL-C dans le sang de la souris par rapport aux souris témoins normales. Ils ont également effectué d’autres expériences chez la souris pour examiner le rôle de certains des autres gènes, appelés PPP1R3B et TTC39B, qui se trouvent à proximité des locus identifiés. Ces deux gènes ont également joué un rôle dans la régulation des taux de lipides dans le sang.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs concluent qu’au moins 95 loci à travers le génome humain abritent des variants communs associés aux traits lipidiques plasmatiques chez les Européens et chez de nombreuses populations non-européennes.

Ils disent aussi que certains de ces loci sont associés non seulement à des niveaux de lipides mais aussi à des risques de maladie cardiaque, et que les trois gènes associés aux lipides pourraient agir directement par un effet sur le métabolisme des lipides. Cette découverte a également été confirmée chez la souris.

Conclusion

Cette vaste étude à plusieurs parties aide les scientifiques à mieux comprendre pourquoi de nombreuses personnes de différentes origines ethniques présentent des taux anormaux de cholestérol et d’autres lipides sanguins susceptibles d’entraîner une maladie cardiaque.

Cette étude identifie précisément les zones sur les chromosomes qui peuvent contenir des gènes importants dans le métabolisme des lipides, et est le genre de progrès que les chercheurs pourront utiliser dans la prochaine étape de la recherche. Cela impliquera d’utiliser d’autres études de ces régions de l’ADN et des gènes qu’elles contiennent pour aider à identifier de nouvelles cibles pour le développement de nouveaux médicaments.

Bien qu’il s’agisse d’une étude approfondie et multidimensionnelle, plusieurs autres tests importants doivent être effectués avant que ces résultats passionnants puissent mener au développement de nouveaux médicaments ou tests cliniques.