Réponse au traitement par la lamivudine chez les enfants infectés par le virus de l’hépatite B chronique

Réponse au traitement par la lamivudine chez les enfants infectés par le virus de l’hépatite B chronique

Malgré l’approbation récente de la lamivudine pour le traitement des enfants infectés par le VHB, il n’y a pas suffisamment d’informations sur la cinétique de la clairance du VHB et les facteurs prédictifs d’une réponse favorable au traitement par la lamivudine dans cette petite étude rétrospective du VHB. Enfants traités par la lamivudine, nous avons examiné les changements dans la charge virale et d’autres facteurs associés à l’antigène de l’hépatite B antigène HBeAg clairance de l’alanine aminotransférase élevée, faible charge sérique du VHB et l’âge au début du traitement étaient indépendamment associés à la clairance de l’HBeAg HBeAg la clairance était également associée à l’atteinte de niveaux spécifiques de suppression virale, et l’incapacité à atteindre ces niveaux était associée au développement de la résistance à la lamivudine. Des études supplémentaires sont nécessaires pour fournir de meilleures indications et lignes directrices pour le traitement des enfants infectés par le VHB chronique.

Le virus de l’hépatite B chronique L’infection par le VHB reste un problème de santé publique grave, malgré la disponibilité d’un vaccin sûr et efficace Avec un nombre estimé de porteurs de VHB chronique dans le monde, le VHB est la principale cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Les enfants atteints d’une infection chronique par le VHB qui ont été infectés périnatalement ou pendant la petite enfance ont un risque important de développer une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire . Ces complications graves de la maladie chronique du foie Le développement de nouveaux traitements contre l’infection chronique par le VHB laisse espérer que le traitement précoce de l’infection infantile pourrait diminuer la morbidité à long terme chez les adultes. Cependant, le traitement de l’infection chronique par le VHB chez les enfants reste controversé. la controverse est le résultat de la na L’infection chronique par le VHB chez les enfants a tendance à être plus bénigne que l’infection chez les adultes. La plupart des enfants, en particulier ceux qui ont contracté le virus de l’hépatite B chez l’enfant. L’IFN-α, jusqu’à récemment le seul médicament approuvé pour le traitement de l’infection chronique par le VHB chez les enfants, s’est révélé inefficace pour la grande majorité des enfants, en particulier ceux qui ont été infectés par le VHB. En outre, l’IFN-α était administré par injection sous-cutanée et s’accompagnait souvent d’effets secondaires qui affectaient négativement l’acceptation et l’observance de ce traitement, limitant son utilisation aux seuls enfants plus gravement atteints. La lamivudine, la – énantiomère de ‘-thiacytidine, est un o sain et bien toléré analogue de nucléoside qui inhibe de manière sélective et compétitive les polymérases virales Testé et approuvé pour le traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les enfants , la lamivudine s’est révélée efficace dans le traitement de l’infection chronique par le VHB. dans Deux ans et demi plus tard, en, il a été approuvé pour une utilisation chez les enfants infectés par le VHB âgés de & gt; À l’exception d’un essai clinique récent impliquant des enfants qui a démontré que l’efficacité de la lamivudine est comparable à celle de l’IFN-α, les données sur l’utilisation de la lamivudine pour traiter les enfants infectés par le VHB restent très limitées. Le profil et la facilité d’administration de la lamivudine en font un choix plus populaire pour le traitement des enfants atteints d’une infection chronique par le VHB. Cependant, des lignes directrices bien définies pour le traitement de ces enfants n’ont pas été formulées. Dans cette étude, nous rapportons notre expérience avec l’utilisation de la lamivudine pour traiter les enfants atteints d’une infection chronique par le VHB, en nous concentrant sur les facteurs cliniques, virologiques et de laboratoire. associé à un résultat thérapeutique favorable

Patients et méthodes

Patients Cette étude rétrospective comprenait des enfants atteints d’HBV chronique observés par le Infectious Diseases Service du Bellevue Hospital de New York et ayant reçu un traitement contre l’infection chronique par la lamivudine entre juin et décembre. Seuls les enfants présentant des taux élevés d’ALT Les tests sérologiques HBV effectués par Quest Laboratories à l’aide de tests fabriqués par DiaSorin, y compris les tests de mesure de l’antigène de l’hépatite B HBeAg et les taux d’anticorps anti-hépatite B HBeAb, les taux d’ALT, ont varié d’un médecin à l’autre. et la charge d’ADN du VHB, ont été effectuées au début du traitement et, généralement, tous les mois pendant les premiers mois après le début du traitement et tous les mois après. Autres évaluations en laboratoire, y compris la mesure des niveaux de bilirubine totale et directe, et les numérations globulaires complètes, étaient p Les charges sériques d’ADN du VHB ont été mesurées par PCR quantitative en temps réel avec des amorces qui amplifient une région hautement conservée du gène de surface et un système de détection utilisant la technologie des balises moléculaires . contrôle contenant une copie clonée complète de HBV ayw Le test a une réponse logarithmique linéaire, avec une limite inférieure de détection des copies / mL et un coefficient de variabilité intra-journalier de la lamivudine a été prescrit à une dose de mg / kg de poids corporel par Les données cliniques et de laboratoire, y compris les données sur les événements indésirables, ont été extraites des dossiers médicaux, après quoi tous les identifiants personnels ont été retirés de la base de données. ensemble de données Pour déterminer correctement l’effet du traitement, seuls les enfants qui ont été observés pendant au moins des mois après le La fin de l’analyse comprenait la séroconversion HBeAg, définie comme la clairance de l’AgHBe et la suppression des taux sériques d’ADN du VHB à & lt; copies / ml; diminution de la charge virale; Résistance clinique, définie comme un retour aux charges virales de base après une période de suppression de virusDes analyses statistiques à univarié avec l’équivalent non paramétrique du test t de Student, le test, et le test exact de Fisher ont été utilisées pour examiner les différences démographiques et cliniques entre les patients. séroconversion HBeAg Des analyses multivariées, telles que la régression logistique et l’analyse discriminante, ont été menées. La régression logistique a été utilisée pour évaluer les facteurs prédictifs de la séroconversion. Une analyse discriminante a été utilisée pour caractériser une seule dimension qui distinguerait statistiquement les séroconverters des non-inverseurs. base de variables démontrées statistiquement significatives dans l’analyse univariée L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS, version SPSSThis étude a été approuvée par l’Institutional Review Boards de l’Ecole de Médecine de l’Université de New York et l’Hôpital Bellevue obtenu pour la documentation du consentement éclairé, conformément aux lignes directrices pour l’expérimentation humaine établies par le Département américain de la santé et des services sociaux

Résultats

Population de patients

Vingt-cinq enfants ont commencé un traitement par la lamivudine entre juin et décembre Seuls les enfants qui ont été observés pendant au moins des mois après le début du traitement – un délai suffisant pour évaluer les résultats du traitement – ont été inclus dans cette analyse. inclus avait tous reçu & lt; mois de traitement au moment de cette analyseTous les participants ont été testés positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B au moins des mois avant le traitement, avaient des taux détectables d’HBeAg et d’ADN HBV au début du traitement et avaient des taux élevés d’ALT quelques mois avant le début du traitement. Dix enfants ont subi une biopsie hépatique avant d’initier un traitement L’examen des biopsies hépatiques chez tous les enfants a montré des signes d’hépatite chronique et aucun spécimen n’a présenté de cirrhose Aucun des enfants n’a été co-infecté par le VIH ou le virus de l’hépatite C l’enfant avait déjà reçu un traitement avec IFN-α mais n’a pas réussi à éliminer l’AgHBe Le temps médian de suivi après l’arrêt du traitement était de mois, mois

Caractéristiques des patients au début du traitement à la lamivudine

Les caractéristiques démographiques de base et les caractéristiques cliniques, biochimiques et virologiques des enfants traités à la lamivudine sont résumées dans le tableau Soixante-neuf pour cent des enfants étaient des immigrants récents des pays d’Asie de l’Est et du Sud-Est. × copies / mL, × à × copies / mL et UI / L, – UI / L, respectivement

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des enfants traités avec la lamivudine pour le virus de l’hépatite B infection à VHBTable View largeTableau de téléchargementCaractéristiques des enfants traités avec la lamivudine pour l’infection par le virus de l’hépatite B VHB

Dégagement de HBeAg pendant le traitement avec la lamivudine

Huit enfants% ont réussi à supprimer la charge virale à & lt; copies / mL et clairance de HBeAg ie, répondeurs figure A Normalisation des taux d’ALT accompagnant la clairance de HBeAg chez tous les enfants, dont la séroconversion HBeAb a également été obtenue La durée médiane de séroconversion était de mois, mois Parmi les enfants qui n’ont pas réussi à supprimer le virus charger à & lt; copies / mL et clairance de l’AgHBe, c.-à-d., non répondeurs, les enfants% présentaient des taux d’ALT redevenus normaux

Figure Vue largeDownload slideDécrease dans le virus de l’hépatite B charge HBV pendant la réception de la thérapie lamivudine chez les enfants atteints d’infection chronique par le VHB A, les patients qui ont répondu avec les répondeurs séroconversion de l’antigène B de l’hépatite B; B, patients ayant échoué à développer la séroconversion de l’hépatite B, malgré la prise de lamivudine pendant au moins des mois sans réponseFigure VasteDownload slideDiminution du virus de l’hépatite B Charge du VHB lors de la prise de lamivudine chez les enfants atteints d’infection chronique VHB B e répondeurs de séroconversion antigène; B, les patients qui n’ont pas développé de séroconversion antigénique de l’hépatite B, malgré la prise de la lamivudine pendant au moins mois non répondeurs

Cinétique de la diminution de la charge virale pendant le traitement par la lamivudine

La lamivudine a été associée à une réduction moyenne de la charge virale ± écart-type de ± log copies / mL Les répondants avaient tendance à avoir une réduction de la charge virale légèrement plus grande ± copies log / mL que les non-répondeurs ± copies copies / mL; P = Le taux de diminution des taux sériques de VHB était plus rapide au cours du premier mois de traitement et s’est ensuite stabilisé au cours des mois suivants. Figure A et B Pendant le premier mois de traitement, la charge virale diminuait à un rythme copies / mL versus log copies / mL parmi les répondeurs et les non-répondeurs, respectivement P = Au cours du deuxième mois de traitement, la charge virale diminuait à un taux moyen de copies log / mL par mois parmi les répondeurs et de copies log / mL par mois parmi les non répondeurs. = La charge médiane du virus nadir était & lt; × copies / mL parmi les répondants, & lt; × à × copies / mL et × copies / mL chez les non-répondeurs, × à × copies / mL; P & lt; ; figure A et B

Prédicteurs de l’autorisation HBeAg

Les facteurs associés à la clairance de l’AgHBe ont été évalués à des périodes distinctes: avant le début du traitement, début et après le traitement par lamivudine. Facteurs présents en début de traitement associés à la clairance de l’AgHBe En analyse univariée, les facteurs prédictifs de La clairance de l’antigène HBeAg a été identifiée: faible taux de prétraitement de l’ADN du VHB, taux élevé d’ALT sérique au cours de l’année précédant le traitement et âge plus avancé au début du traitement. Les différences de clairance de l’HBeAg selon le sexe et le sérum ne sont pas statistiquement significatives. La séroconversion HBeAg qui a été identifiée sur la base de l’analyse univariée ci-dessus, l’âge, la charge VHB au départ et la valeur ALT dans l’année précédant le traitement ont été examinées à l’aide d’analyses multivariées, mais la taille de l’échantillon était insuffisante. analyses multivariées Dans le modèle discriminant, cependant, h des variables se sont révélées statistiquement significatives pour prédire la séroconversion P & lt; L’analyse de la combinaison de ces facteurs a été plus efficace pour prédire les sujets qui ont échoué à préciser la spécificité de l’AgHBe, [%] des individus que des sujets ayant neutralisé la sensibilité à l’AgHBe [%] des individus foetus. valeur prédictive de% des individus

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques au début du traitement par la lamivudine des enfants infectés par le virus de l’hépatite B VHB qui a éliminé les répondeurs ou n’a pas éliminé les non répondeurs hépatite B e antigèneTable View largeTélécharger slideCaractéristiques au début du traitement par lamivudine des enfants infectés par le virus de l’hépatite B VHB qui a répondu aux répondeurs antigène de l’hépatite B e Facteurs associés à la clairance de l’HBeAg après le début du traitement La clairance de l’HBeAg n’était pas associée à la diminution de la charge virale mais était associée à l’atteinte d’un seuil spécifique de suppression virale dans un délai déterminé. Cela a été apparent dès le mois suivant le début du traitement. Enfin, la clairance de l’AgHBe était associée à l’atteinte d’une charge virale nadir de & lt; Copies HBV / mL

Tableau View largeTélécharger la diapositive Comparaison de la suppression du virus de l’hépatite B VHB chez les patients qui ont éliminé les répondeurs ou qui n’ont pas éliminé les antigènes de l’hépatite B après l’instauration du traitement par lamivudineTable Agrandir la photoDétection de la suppression du virus de l’hépatite B VHB chez les patients ayant éliminé les répondeurs antigène de l’hépatite B après l’instauration du traitement par lamivudine

Résistance à la lamivudine

Une résistance clinique à la lamivudine a été observée chez les enfants% au cours des premiers mois après le début du traitement. La résistance à la lamivudine a été observée chez plus d’enfants & gt; mois après le début du traitement Dans l’ensemble,% des enfants dont la charge virale nadir était pendant le traitement était & gt; copies / mL ont développé une résistance, comparé au% d’enfants dont la charge virale nadir était de & lt; copies / mL P =

Durabilité de la réponse

Deux patients% ont récidivé en quelques mois après l’arrêt du traitement par lamivudine, y compris le répondeur qui n’a pas développé d’anticorps anti-HBeAg. Globalement,% des enfants avaient une réponse virologique soutenue avec séroconversion HBeAg soutenue et une faible charge virale & lt ;, copies / mL

Événements indésirables

Aucun événement indésirable n’a été décrit par aucun des patients ou de leurs parents. Aucun cas d’arrêt du traitement n’a été signalé.

Discussion

Le degré de suppression des charges sériques de l’ADN du VHB des mois après l’instauration du traitement par la lamivudine a été corrélé avec le maintien de la réponse au traitement et l’émergence de souches de VHB résistantes aux médicaments . Le traitement par lamivudine a entraîné une séroconversion HBeAg chez% des enfants traités et s’est toujours accompagné d’une normalisation des taux d’ALT et habituellement d’une séroconversion HBeAb Six mois après l’arrêt du traitement,% des enfants séroconvertis sont restés positifs pour l’HBeAg, Le taux de réponse virologique soutenue dans cette étude est légèrement supérieur à ceux rapportés dans les essais adultes et pédiatriques Dans les études d’adultes aux États-Unis et en Asie,% -% des patients avaient atteint la séroconversion HBeAg par semaine de traitement [ ,,] Dans un essai de lamivudine randomisé récemment complété dans une population pédiatrique, un% clearan Ce taux de HBeAg a été observé après des semaines de traitement pour le groupe traité, comparé à un taux de clairance de% dans le groupe placebo. Le taux de réponse global plus élevé observé dans la présente étude pourrait avoir été attribué à la grande proportion de patients avec ALT modérément élevé. les niveaux% ont un niveau ALT de & gt; fois la limite supérieure de la normale ULN dans l’année après le début du traitement et des charges sériques d’ADN du VHB relativement faible & lt; × Copies / mL pour% des sujets La moitié de ces enfants étaient des adolescents Valeurs d’ALT à forte pré-thérapie et faible pré-thérapie Les charges d’ADN du VHB ont déjà été reconnues comme déterminants importants pour la réponse au traitement, d’abord dans les études d’IFN et ensuite pour les taux de séroconversion. % et% avaient déjà été notés chez les enfants avec des taux d’ALT de pré-thérapie qui étaient & gt; fois et & gt; fois la LSN, respectivement Dans l’étude de la lamivudine dans une population d’adultes asiatiques,% des patients avec un taux d’ALT de & gt; fois que la LSN a éliminé l’AgHBe, comparé à% des patients avec & lt; De même, les valeurs ALT préthérapeutiques et les charges sériques d’ADN du VHB ont été identifiées comme des facteurs prédictifs significatifs dans cette étude. Ces facteurs et l’âge de l’enfant au début du traitement prédisaient le résultat dans près de% des cas dans le groupe. étude actuellePour les enfants infectés périnatalement ou pendant la petite enfance, l’âge est un déterminant important du taux spontané de séroconversion HBeAg La séroconversion spontanée, souvent précédée d’une augmentation des taux d’ALT, survient le plus souvent entre l’âge et l’âge. niveau de & gt; fois la charge ULN et un ADN HBV de & lt; Les taux d’ALT élevés sont des marqueurs de substitution des réponses immunitaires de l’hôte, en particulier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques restreints aux antigènes de classe I de l’antigène HLA qui cible les cellules. exprimant les antigènes du VHB Il a également été montré que les patients présentant une exacerbation aiguë de l’hépatite B, reflétée par les taux sériques d’ALT de & gt; Les réactions immunitaires contre le VHB sont plus fortes que celles des patients dont les taux d’ALT sont plus faibles Il n’est pas surprenant que la lamivudine ait été associée à la restauration des réponses lymphocytaires CD et CD spécifiques du VHB . il est difficile de prédire le taux d’ALT et le moment auquel un enfant particulier subira une séroconversion HBeAg Des inquiétudes initiales ont été soulevées quant à la durabilité de la séroconversion HBeAg une fois le traitement par lamivudine arrêté. Des taux de rechute ont été rapportés, variant de% à Le taux de rechute de l’HBeAg chez les enfants de cette étude était de%, ce qui est comparable au taux de rechute rapporté dans un essai de lamivudine contrôlé par placebo impliquant des enfants De même, le taux de pharmacorésistance clinique rapporté dans notre étude est conforme aux taux rapporté pour les adultes et les enfants Cette étude est limitée par sa nature rétrospective et sa petite taille d’échantillon. L’âge, le taux d’ALT et la charge virale du patient ont montré des similitudes évidentes entre les réponses observées chez les enfants et celles rapportées chez les adultes. De bons prédicteurs d’une réponse favorable à la lamivudine avant le début du traitement Une fois le traitement commencé, le niveau de suppression virale atteint au cours des premiers mois de traitement était un excellent prédicteur du succès du traitement. Cette information peut permettre au médecin de modifier la thérapie tôt dans la vie. traitement qui pourrait augmenter les chances de succès clinique et réduire les risques de développer une résistance Des études plus approfondies sont nécessaires pour confirmer ces résultats et mieux définir les indications et la prise en charge des enfants infectés par le VHB recevant un traitement par lamivudine