Nouvelles combinaisons d’antibiotiques contre les infections avec Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter Presque complètement résistantes

Nouvelles combinaisons d’antibiotiques contre les infections avec Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter Presque complètement résistantes

Pour les infections à Pseudomonas aeruginosa sensibles aux antibiotiques, la plupart des études suggèrent qu’une polythérapie avec un antibiotique β-lactame associé à un aminoside est préférable chez les patients présentant une bactériémie et une neutropénie contre des infections à Pseudomonas aeruginosa ou à Acinetobacter baumannii résistantes. Pour tous les antibiotiques à l’exception des polymyxines, plusieurs nouvelles combinaisons d’antibiotiques démontrent une activité accrue in vitro comparée à celle d’un seul agent. Que ces combinaisons donnent des résultats améliorés par rapport à ceux observés avec une polymyxine ou un autre agent seul reste à déterminer. espèces résistantes à tous les antibiotiques, y compris les polymyxines, les nouvelles combinaisons sont la seule option thérapeutique restante

Les associations antibiotiques ont longtemps été utilisées pour fournir une activité antibactérienne contre de multiples pathogènes potentiels pour le traitement empirique initial des patients gravement malades. Ici, je passe en revue les raisons et l’expérience clinique soutenant l’utilisation de combinaisons antibiotiques contre un seul agent pathogène invasif: Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter baumannii. L’utilisation clinique d’un tel traitement pour les infections à Gram négatif en général peut être divisée en catégories. Dans la première catégorie, un tel traitement est utilisé pour améliorer les résultats cliniques des infections avec des souches sensibles à un ou plusieurs antibiotiques individuels. pour augmenter l’activité de l’un ou l’autre par l’obtention d’un effet synergique Cet effet, synergie, est défini comme une activité significativement supérieure fournie par des agents combinés que celle fournie par la somme de chaque agent seul. Une raison secondaire est de permettre de réduire les doses d’antibiotiques la toxicité Troisièmement, l’utilisation de la fourmi Les ibiotiques pourraient prévenir l’émergence d’une résistance à l’un ou l’autre des antibiotiques. La deuxième catégorie d’utilisation des antibiotiques a évolué au cours des dernières années, au cours desquelles certaines espèces cliniques sont devenues résistantes à tous les agents antibactériens disponibles ou à tous sauf un seul agent. La synergie n’est plus un résultat obligatoire du traitement combiné, car toute activité clinique d’une combinaison d’antibiotiques est préférable à l’inactivité de chaque médicament seul. Ainsi, un effet acceptable peut résulter d’une activité additive ou subadditive de la combinaison. Un résultat acceptable peut également de l’amélioration d’un agent actif unique par un agent autrement inactif Dans ce cas, la prévention de la résistance à l’agent actif peut être possible

Combinaison d’antibiotiques contre des agents pathogènes sensibles

Le consensus est que la polythérapie est probablement plus efficace que la monothérapie uniquement pour les infections à P. aeruginosa et principalement chez les patients avec bactériémie et neutropénie La valeur potentielle accrue du traitement combiné par monothérapie contre la pneumonie nosocomiale à Gram négatif est controversée depuis plusieurs années. Un récent consensus de l’American Thoracic Society et de l’Infectious Diseases Society of America suggère une monothérapie avec des quinolones plus récents, des céphalosporines de dernière génération, Les associations d’inhibiteurs de la β-lactam-β-lactamase ou de carbapénèmes sont préférées chez les patients sans risque d’infection par des organismes pharmacorésistants et sans infection sévère L’avantage apparent de l’association thérapeutique noté dans les études précoces peut ne pas aux options thérapeutiques actuelles avec les quinolones, les gènes Les études précoces ont été menées principalement avec de la ticarcilline ou de la pipéracilline, avec ou sans aminoglycoside. Ainsi, une monothérapie avec l’un de ces agents, en particulier pour une infection pulmonaire, ne serait pas considérée comme équivalente à une monothérapie avec un antibiotique moderne. La méta-analyse la plus récente des essais contrôlés randomisés a comparé la β-lactam en monothérapie avec un β-lactame associé à un aminoglycoside, contre diverses infections mixtes Huit essais ont été analysés, dont des agents de dernière génération en monothérapie. En revanche, l’analyse d’une cohorte historique d’épisodes d’infection à P. aeruginosa a comparé la monothérapie et la polythérapie, chacune étant jugée adéquate ou inadéquate sur la base des résultats de susceptibilité . Les résultats ont été catégorisés en tant que thérapie initiale empirique ou défini Les monothérapies comprenaient la pipéracilline ou la pipéracilline-tazobactam, la ceftazidime, l’imipénème, le céfépime ou la ciprofloxacine. Les aminoglycosides n’ont pas été utilisés en monothérapie. La thérapie combinée consistait en l’un de ces agents plus un aminoglycoside. Le risque de décès était significativement Cependant, une combinaison thérapeutique adéquate adéquate n’a pas amélioré la survie par rapport à celle observée avec une monothérapie définitive adéquate. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel la thérapie combinée est supérieure à la monothérapie comme approche empirique initiale de la monothérapie. Pseudomonas bactériémie Cependant, l’achèvement du traitement avec un seul agent efficace après que les données de sensibilité sont connues semble être équivalent à la thérapie combinée continueEn résumé, la démonstration de la synergie in vitro en combinant des antibiotiques et des données cliniques précoces en utilisant moins de pote Les antibiotiques NT soutiennent une conclusion extrapolée selon laquelle une polythérapie est probablement préférable pour le traitement d’une infection grave avec des pathogènes Gram négatif sensibles aux antibiotiques, en particulier comme thérapie empirique pour une bactériémie due à P. aeruginosa Une telle thérapie de combinaison incluait habituellement un médicament β-lactame plus un aminoglycoside. ou quinolone Cette conclusion provisoire est basée sur des études in vitro et cliniques dans lesquelles chaque antibiotique utilisé est actif contre le pathogène infectieux. Comme indiqué précédemment, l’évolution de la résistance à tous ou presque tous les antibiotiques parmi les isolats de P aeruginosa et A baumannii a nécessité d’utiliser des combinaisons d’antibiotiques constituées d’un ou de plusieurs agents auxquels l’organisme peut être résistant La sélection de ces médicaments et leur potentiel d’augmentation de l’activité dépend de la compréhension des mécanismes d’action et de résistance

Antibiothérapie combinée contre des agents pathogènes hautement résistants

patients traités par trithérapie et% de ceux traités par une double thérapie Ces nouveaux résultats ont été suivis par d’autres tentatives d’exploitation de l’activité anti-Gram négatif de la rifampine pour renforcer l’effet d’autres agents contre les agents pathogènes multirésistants. Il a été démontré que l’activité de A baumannii: polymyxine B ou colistine plus rifampicine, imipénème ou azithromycine est améliorée par rapport à celle de tout agent unique. la rifampicine plus l’azithromycine; le sulbactam plus la rifampicine, l’azithromycine ou une quinolone; et la triple association de la polymyxine B, de l’imipénème et de la rifampicine Contre le P aeruginosa multirésistant, une activité accrue in vitro a été obtenue par des associations de polymyxine B et de rifampine; la ceftazidime ou le céfépime plus une quinolone; la ceftazidime plus la colistine; clarithromycine plus tobramycine; et azithromycine plus tobramycine, doxycycline, triméthoprime ou rifampicine Les mécanismes d’interaction positive entre ces agents ne sont pas connus, à quelques exceptions près. L’action combinée des polymyxines et de l’imipénème semble exister principalement contre les souches bactériennes dans lesquelles une barrière de perméabilité La polymyxine augmente la perméabilité de la membrane bactérienne semble expliquer son augmentation de l’activité de l’imipénème L’effet du sulbactam seul ou en combinaison avec d’autres agents semble être L’action renforçatrice de la rifampicine et des macrolides contre les pathogènes gram-négatifs multirésistants reste relativement inconnue. Malgré les études susmentionnées démontrant une activité accrue des nouvelles combinaisons d’antibiotiques contre les multirésistantes Un baumannii et P aeruginosa, rep Dans une poussée nosocomiale d’infection pulmonaire avec P aeruginosa multirésistante, le céfépime et l’amikacine se sont révélés être les antibiotiques les moins inactifs et être hautement synergiques par des méthodes de damier et de courbe de mise à mort. Tous les patients Dans une autre étude de cohorte, des patients gravement malades atteints d’infections des voies respiratoires dues à A baumannii ou P aeruginosa multirésistante ont été traités par polymyxine B intraveineuse et / ou en aérosol en combinaison avec ⩾ des médicaments suivants: agents: imipénème ou méropénem%, amikacine%, tobramycine%, céfépime%, ampicilline-sulbactame%, quinolone% ou aztréonam% Douze des isolats infectants étaient résistants à tous les antibiotiques disponibles à l’exception de la polymyxine B Il est à noter que la rifampicine n’était pas incluse dans les schémas thérapeutiques Néanmoins,% des patients traités ont survécu jusqu’à la fin du traitement, et% des patients clairance microbiologique estimée Ces résultats se comparent favorablement à ceux de plusieurs études dans lesquelles la polymyxine B ou la colistine seule a été utilisée pour le même type d’infection D’autres régimes à médicament unique contre lesquels l’utilisation de nouvelles combinaisons doit être comparée comprennent l’ampicilline-sulbactam ou L’imipénem seul Ces médicaments ne sont utilisés que contre des isolats auxquels la sensibilité a été conservée. Des études comparatives sont donc nécessaires pour déterminer si les nouvelles associations améliorent les résultats des polymyxines, de l’ampicilline-sulbactam ou de l’imipénem seul contre les souches infectantes. qui peuvent être sensibles à ces agents Les souches résistantes à tous les antibiotiques, y compris les polymyxines sont rares, bien que leur incidence augmente Les combinaisons antibiotiques qui donnent un certain degré de sensibilité in vitro sont le seul recours dans de telles situations. approche de ce problème Tigécycline, récemment approuvé f ou son utilisation clinique, est active in vitro contre de nombreux isolats de A baumannii multirésistants Son effet clinique, seul ou en association avec d’autres agents, reste à déterminerEn résumé, peu d’options de traitement restent disponibles pour les infections graves dues à la multirésistance baumannii et P aeruginosa Les carbapénèmes et l’amikacine restent actifs contre certains isolats des deux espèces Sulbactam, disponible sous forme d’ampicilline-sulbactam, peut également être actif contre A baumannii Les polymyxines restent les agents les plus efficaces in vitro contre A baumannii et P aeruginosa. qu’un isolat occasionnel résiste à tous les agents ci-dessus Dans cette situation, de nouvelles combinaisons d’antibiotiques avec activité in vitro, comme décrit ci-dessus, deviennent le seul tableau d’options de traitement. Les infections avec des isolats qui sont sensibles à seulement un ou quelques agents peuvent être traitées avec un seul médicament, mais le risque de résistance progressive doit être pris en compte. nécessaire pour déterminer si de nouvelles combinaisons d’antibiotiques offrent une plus grande efficacité et une résistance moins progressive dans ce contexte

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Remerciements

Soutien financier Ce travail a été soutenu par la Fondation médicale BMA, la Fondation Beatrice Snyder et Agnes Varis Conflits d’intérêts potentiels. JJR a récemment reçu des fonds de recherche et d’éducation de Merck and Co, Roche Pharmaceuticals et Ortho-McNeil Pharmaceuticals Inc. conférencier pour Wyeth, Merck et Hemispherx Biopharma Inc