Les protéines des transporteurs de nucléosides comme biomarqueurs de la réponse aux médicaments et des cibles médicamenteuses

Les protéines des transporteurs de nucléosides comme biomarqueurs de la réponse aux médicaments et des cibles médicamenteuses

Les nucléosides et les nucléotides jouent des rôles importants dans la physiologie cellulaire comme nutriments et modulateurs de l’homéostasie cellulaire mal des transports. Ils sont impliqués dans des processus cruciaux tels que la synthèse d’ADN et d’ARN, la signalisation cellulaire et la régulation métabolique. De plus, des analogues nucléosidiques et nucléobases sont actuellement utilisés dans le traitement de tumeurs solides, de maladies lymphoprolifératives, d’infections virales telles que l’hépatite et le SIDA et de certaines maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn (Minnesa et al., 2011; Les nucléosides et les médicaments dérivés de nucléosides sont des molécules hydrophiles et diffusent, s’ils le peuvent, lentement à travers les membranes cellulaires. Ainsi, pour exercer leurs effets physiologiques et cytotoxiques, des transporteurs membranaires spécifiques qui médient leur flux à travers les membranes cellulaires sont nécessaires. Les transporteurs de nucléosides (NT) sont des protéines membranaires intégrales impliquées dans le sauvetage des nucléobases naturelles et des nucléosides pour la synthèse des acides nucléiques. Les NT appartiennent aux familles de supports de solutés 28 et 29 (SLC28 et SLC29), qui codent respectivement pour les transporteurs nucléosidiques concentratifs humains (hCNT) et les protéines de transport nucléosidiques équilibrées (hENTs) (Molina-Arcas et al., 2009; Pastor-Anglada et al. 2009, Cano-Soldado et Pastor-Anglada, 2012, Molina-Arcas et Pastor-Anglada, 2013). Cependant, les modifications chimiques des analogues nucléosidiques peuvent modifier leur capacité à interagir avec des protéines transporteurs canoniques impliquées dans l’absorption de nucléosides naturels. Le paradigme de ce concept est le manque d’interaction de hCNT1 avec ces médicaments antiviraux dépourvus de l’OH du ribose, ce qui semble être une exigence structurelle essentielle pour la translocation de substrat (Cano-Soldado et al., 2004). En fait, les exigences structurelles pour les interactions nucléosides-NT ont déjà été examinées ailleurs (Cano-Soldado et Pastor-Anglada, 2012). Par conséquent, dans certains cas, d’autres protéines porteuses deviennent des acteurs majeurs de la biodisponibilité des médicaments, et probablement de l’action des médicaments. En ce sens, les membres de la famille des gènes SLC22, qui codent les transporteurs de cations organiques humains (hOCT) et les transporteurs d’anions organiques (hOAT), sont également impliqués dans l’absorption de médicaments dérivés des nucléosides (Minuesa et al., 2011). De plus, bien que l’on ait rapporté que hENT1 et hENT2 puissent transloquer certaines nucléobases (Yao et al., 2011), d’autres protéines transporteurs pourraient contribuer à l’absorption des nucléobases puriques et pyrimidines dans les cellules malgré l’identification de l’entité moléculaire ( Wallace et al., 2002; Quashie et al., 2010).