Mécanisme (s) de médicament potentiel (s) ciblant l’état contractile des cellules étoilées hépatiques

Mécanisme (s) de médicament potentiel (s) ciblant l’état contractile des cellules étoilées hépatiques

Les cellules stellaires hépatiques (CSH) représentent le type cellulaire majeur impliqué dans la fibrose hépatique. Dans le foie normal, les CSH sont dans un état de repos; lorsque le foie est endommagé, les cellules étoilées peuvent se transformer en un état activé, caractérisé par la prolifération, la contractilité, la chimiotaxie et la sécrétion de protéines de la matrice extracellulaire, comme le collagène, qui peut entraîner une cirrhose (Li et al., 2008). Les CSH sont considérées comme “ les péricytes hépatiques, ” parce qu’ils possèdent des saillies qui s’enroulent autour des sinusoïdes et que leur contraction contribue à la modulation de la résistance sinusoïdale et du flux sanguin (Soon et Yee, 2008). Plusieurs agonistes, paracrinés ou circulants, stimulent la contraction des CSH; ceux-ci comprennent l’angiotensine-II (ATII), l’endothéline-1 (ET-1), l’arginine-vasopressine, la thrombine, les eicosanoïdes et les catécholamines. Les taux circulants de ces agents peuvent être élevés chez les patients atteints d’une maladie hépatique et augmentés dans les modèles animaux de lésion hépatique. En particulier, la perfusion de foies de rongeurs isolés avec ATII ou ET-1 provoque une réduction du diamètre sinusoïdal associée à l’augmentation de la pression portale, tandis que l’administration d’ATII ou d’antagonistes des récepteurs ET-1 diminue la pression portale (Farrell et al. al., 2008). Cette preuve souligne le rôle des agonistes qui augmentent la contractilité HSC dans la régulation du débit sanguin hépatique. D’autre part, plusieurs agents, y compris l’oxyde nitrique, le monoxyde de carbone et les prostaglandines, peuvent contrecarrer les effets des stimuli induisant la contraction en provoquant la relaxation des CSH. La production d’oxyde nitrique est réduite dans le foie lésé, tandis que les donneurs d’oxyde nitrique réduisent la pression portale induite par des stimuli contractiles dans le foie perfusé (Farrell et al., 2003; Laleman et al., 2007). Ainsi, la vision actuelle considère le ton sinusoïdal comme finement modulé par l’équilibre entre la relaxation HSC et la contraction HSC. La régulation de l’état de contractilité dans les CSH récapitule le mécanisme général bien connu dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Dans les CSH, la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine active la myosine II et favorise la contraction, tandis que la réduction de la phosphorylation de la myosine inhibe la génération de la force contractile. La signalisation cytosolique Ca2 + peut réguler la contraction des CSH en activant la kinase de la chaîne légère de la myosine, qui phosphoryle sélectivement la chaîne légère régulatrice de la myosine. Cependant, les données disponibles indiquent que la contribution de la signalisation Ca2 + à la régulation de la contraction des CSH pourrait être moins importante que dans les CMLV. Au lieu de cela, une voie de signalisation critique régulant la phosphorylation de la myosine dans les CSH semble être la RhoA / Rho kinase.Rho-kinase (ROK) est une kinase cytosolique activée par la petite GTPase RhoA, reliant différents récepteurs vasoactifs à la phosphatase à chaîne légère de la myosine (MLCP). L’activation de la ROK inhibe l’activité de la MLCP et augmente ainsi la phosphorylation des chaînes légères de myosine. Dans la cirrhose du foie, la ROK intrahépatique est régulée positivement et l’inhibition de la ROK diminue la résistance portale hépatique et la pression portale (Hendrickson et al., 2012). La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une affection relativement fréquente, caractérisée par une accumulation graisseuse (stéatose). hépatique et liée à l’insulino-résistance et au syndrome métabolique, qui évolue souvent vers la stéato-hépatite non alcoolique plus grave (NASH) et, dans certains cas, vers la cirrhose ou l’hépatocarcinome. La transition de NAFLD à NASH dépend d’un mécanisme inflammatoire superposé, qui induit l’activation de HSC, une lésion de la microcirculation hépatique, une obstruction veineuse, une production accrue de matrice extracellulaire et une cloisonnement fibreux (Wanless et Shiota, 2004; Bian et Ma, 2012). . L’activation de l’HSC et de l’agression vasculaire subséquente est reconnue comme une étape pathogène importante. Des traitements non pharmacologiques et pharmacologiques ont été proposés pour la stéatose hépatique non alcoolique et la stéatohépatite non alcoolique, mais aucun traitement médicamenteux n’a jusqu’à présent été accepté comme thérapie standard. Le traitement non pharmacologique comprend des mesures visant à réduire graduellement le poids corporel, comme l’alimentation, l’exercice aérobique et la chirurgie bariatrique. Le traitement médicamenteux comprend principalement des sensibilisateurs à l’insuline tels que la metformine et les thiazolidinediones (Musso et al., 2012). D’autres médicaments, qui n’agissent pas principalement sur l’activité métabolique hépatique, tels que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), ont également été proposés (Yokohama et al., 2004). Les mécanismes théoriques qui sous-tendent l’efficacité de ces thérapies médicamenteuses sont évidemment divers. Mais ce que nous voulons souligner ici, c’est la pertinence potentielle des CSH en tant que cible pharmacologique, particulièrement en ce qui concerne leur rôle dans la régulation du calibre des sinusoïdes hépatiques et par conséquent du débit sanguin portatif, de la pression de perfusion et de la résistance. L’activation du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR γ) inhibe la production de collagène HSC et module le phénotype adipogénique des HSC aux niveaux transcriptionnel et épigénétique (Zhang et al., 2012). La capacité d’activation de l’expression génique dépendante de PPAR γ est partagée par les thiazolidinediones et au moins certains ARB, tels que Telmisartan et Irbesartan (Schupp et al., 2004). Il semble donc plausible que ces deux classes de médicaments puissent partager une action dépendante de PPAR sur HSC, aboutissant à un phénotype quiescent non-fibrogène. De plus, outre les effets médiés par PPAR, il a été rapporté que les thiazolidinediones exercent des effets PPAR sur les cellules musculaires lisses et le tonus vasculaire (Salomone, 2011, Salomone et Drago, 2012) qui pourraient également être exercés sur les CSH. En particulier, PPAR γ les ligands inhibent la voie Rho / ROK dans les tissus vasculaires, en induisant l’expression de la protéine tyrosine phosphatase SHP-2 (Wakino et al., 2004) et provoquent une inhibition rapide de la phosphorylation de la sous-unité 1 (MYPT1) de la myosine phosphatase (Atkins et al., 2009). Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, y compris les ARA, contrent la fibrose hépatique et réduisent l’hypertension portale. L’effet principal des ARA est comme antagonistes du récepteur AT1, inhibant ainsi la transformation du HSC quiescent en HSC activés comme les myofibroblastes et la synthèse du facteur de croissance transformant-beta1, la principale cytokine profibrotique du foie (Tox et Steffen, 2006). . Les ARB s’opposent évidemment aussi à l’effet de l’ATII sur la contractilité HSC. Les thiazolidinediones et les ARB inhibent donc la transition du HSC au phénotype fibroblastique, responsable du dépôt matriciel et du résultat cirrhotique, et diminuent l’état de contractilité du CSH, ce qui peut avoir un effet supplémentaire sur la pression portale et le débit sanguin portal. Le tismisartan, en plus de l’effet vasculaire ATII-dépendante, induit également, au moins in vitro, une vasodilatation endothélium-dépendante (Siarkos et al., 2011), qui peut affecter davantage le flux sanguin hépatique dans la NAFLD / NASH. Fait intéressant, une étude récente utilisant l’analyse de contenu élevé dans un modèle de rat prédit que le telmisartan et la pioglitazone sont des médicaments antifibrotiques très efficaces (Zheng et al., 2011). En conclusion, nous soulignons ici l’importance de deux mécanismes médicamenteux ciblant les HSC. lors du traitement NAFLD / NASH: PPAR γ -stimulation et relaxation de l’appareil contractile. Ces deux mécanismes sont susceptibles d’avoir une cinétique différente, la première nécessitant une expression génique, la seconde se produisant dès que le médicament se lie aux récepteurs membranaires et / ou aux protéines de transduction qui affectent la phosphorylation de la myosine.Par conséquent, à côté de l’effet opposé sur l’activation HSC (tel que dépendant de PPAR γ), nous proposons que des études soient conçues pour examiner in vitro les effets de médicaments isolés sur la contractilité HSC et / ou, in vivo, leur effet sur le portail Pression artérielle et débit sanguin, en tant que prédicteurs de l’efficacité du traitement NAFLD / NASH en milieu préclinique.