Prédicteurs de l’échec virologique et de la résistance chez les patients infectés par le VIH traités par la thérapie antirétrovirale à base de névirapine ou d’éfavirenz

Prédicteurs de l’échec virologique et de la résistance chez les patients infectés par le VIH traités par la thérapie antirétrovirale à base de névirapine ou d’éfavirenz

Résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INNTI augmentent avec l’utilisation plus large de cette classe de traitement antirétroviral. L’association entre adhérence et résistance aux régimes à base d’INNTI est mal comprise Les facteurs prédictifs d’échec virologique et de résistance selon une évaluation initiale des facteurs de risque de non-adhésion ont été déterminés. Une cohorte de patients infectés par le VIH ayant une réponse virologique précoce et ayant reçu un traitement à base d’INNTI Au cours du suivi médian de plusieurs mois,% des patients ont présenté un échec virologique avec un traitement à base d’INNTI. De plus, les congés thérapeutiques répétés étaient le seul facteur de risque de développer une mutation majeure conférant une résistance croisée au rapport de risque de classe de NNRTI,; % Intervalle de confiance, -; P & lt; L’adhésion préalable des patients aux traitements et aux barrières génétiques des médicaments, et pas seulement le nombre de pilules ou de doses impliquées, doit être prise en compte dans la décision de simplifier la thérapie antirétrovirale hautement active

Les régimes à base d’INNTI – à savoir ceux contenant de l’éfavirenz et de la névirapine – sont actuellement beaucoup utilisés pour simplifier les traitements antirétroviraux contre l’infection par le VIH. les médicaments ont démontré une puissance égale chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de protéase à base d’IP, avec un contrôle virologique à long terme Malgré ce succès, la résistance aux INNTI chez les personnes nouvellement infectées par le VIH a augmenté de Aux États-Unis , et des résultats similaires ont été rapportés en Europe En revanche, la résistance primaire aux IP chez les patients nouvellement infectés est restée stable La relation entre faible observance thérapeutique et échec virologique a été clairement établie chez les patients schémas thérapeutiques De très faibles taux d’adhésion au traitement par IP, cependant, n’augmentent pas le risque de mutation conférant des protéases. Par exemple, l’observance au cours des mois était positivement associée à de nouvelles mutations médicamenteuses de l’IP P & lt; chez les personnes recevant un IP En revanche, une autre étude a montré que% -% d’observance du traitement augmentait le risque d’échec virologique avec des mutations de résistance, par rapport à une adhérence parfaite; Cependant,% des patients ont reçu des régimes à base d’INNTI et% ont reçu des régimes à base d’IP. Le niveau de non-adhésion associé au plus grand risque de développer une résistance est probablement influencé par le fait que le régime repose sur des INNTI ou des IP. Pour étudier ce problème chez les patients ayant des charges virales contrôlées précocement au cours du traitement par NNRTI, nous avons évalué prospectivement le délai d’échec virologique et de résistance selon une évaluation transversale structurée des caractéristiques du patient, y compris l’adhésion antérieure à la thérapie antirétrovirale.

Patients et méthodes

Population étudiée et collecte de données L’étude a été menée dans des cliniques externes de maladies infectieuses en France Hôpital Universitaire Bichat-Claude Bernard, Paris, et Hôpital Universitaire de la Côte de Nacre, Caen Nous avons recruté tous les patients VIH-positifs consécutifs identifiés l’année précédente ou Les NNRTI ont été introduits pour la première fois – des mois avant le début de l’étude. Des données démographiques, épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques ont été collectées rétrospectivement à partir de la base de données de la multithérapie antirétrovirale et de l’éfavirenz. Dossiers médicaux Des données standardisées psychosociologiques et d’observance de base ont été recueillies par interview d’août à août. Nous avons évalué la non-observance thérapeutique antérieure par l’utilisation d’un questionnaire à l’échelle , et le nombre autodéclaré de congés médicamenteux définis comme arrêt. le régime entièrement pour ⩾ h de la première initiation de tout antirétrovir traitement Ces outils ont été validés prospectivement pour évaluer l’observance du traitement antirétroviral contre la charge virale et la surveillance électronique dans l’infection par le VIH, avec une sensibilité de% et une spécificité de% pour détecter l’adhérence% La dépression a été évaluée selon Échelle d’anxiété et de dépression hospitalière validée pour les patients infectés par le VIH ambulatoires et hospitalisés Les niveaux de charge virale subséquents ont été mesurés prospectivement par le test habituellement disponible au centre, avec des limites inférieures de détection des copies / ml. copies / mL, confirmé par une deuxième charge virale successive de & gt; copies / mL, était considéré comme représentant un échec virologique. Un test de résistance génotypique a été réalisé en cas d’échec virologique. Nous avons défini la résistance aux INNTI comme la présence de ⩾ mutation au niveau du codon LI, KE, KN, YC / I, YC / L et GA / C / E / Q / S / T / V En outre, VA pour la névirapine et PH pour l’éfavirenz ont également été considérés comme résistance NNRTIAnalyse statistique Sur la base des facteurs de risque signalés pour l’échec virologique chez les patients recevant un régime à base d’IP, nous avons comparé taux d’échec virologique subséquent selon les facteurs de base suivants: comportements de non-observance, nombre de congés médicamenteux, dépression, soutien social, connaissance des médicaments, facteur de risque du VIH, âge, sexe, nombre de CD, NNRTI prescrits et inhibiteur nucléosidique de la transcriptase Étant donné que l’éfavirenz est connu pour causer la dépression, nous avons également effectué des analyses distinctes de l’association entre l’échec virologique et la dépression dans les sous-groupes de patients traités avec des régimes contenant de l’éfavirenz ou virapine Risque relatif RR & gt; signifié un risque accru d’échec virologique Des comparaisons ont été faites par le test exact de Fisher pour les données catégoriques et le test de Mann-Whitney ou le test t de Student pour les variables quantitatives, comme approprié.Pour étudier l’échec virologique comme variable dépendante du temps, nous avons d’abord construit les courbes de Kaplan-Meier selon les facteurs associés aux données d’échec virologique non montrées La date de l’évaluation de base a été considérée comme la date d’inclusion dans la cohorte La date du premier des rebonds virologiques consécutifs définie comme une charge virale VIH de & gt; Les copies / ml subies par un patient recevant un schéma NNRTI ont été considérées comme la date de l’échec virologique. Les patients ont été censurés à la dernière visite au cours de laquelle leur charge virale a été contrôlée ou au moment où leur Les patients qui ont subi une interruption thérapeutique structurée, définie comme l’arrêt de tous les régimes thérapeutiques une fois pendant plusieurs mois, selon le fournisseur de soins de santé, les patients avec un contrôle à long terme des charges virales et un nombre élevé de cellules CD ne sont pas considérés comme ont eu un échec virologique mais ont été censurés à droite au moment du dernier chargement de virus de & lt; copies / mL Les strates ont été comparées en utilisant le test du log-rank Le modèle proportionnel-hazard a été utilisé pour évaluer les effets indépendants de chaque facteur associé à l’échec virologique en analyse univariée. par l’utilisation de courbes de Kaplan-Meier en fonction des facteurs associés à l’échec virologique En cas de données manquantes, les patients ont été censurés à droite au moment de la dernière charge virale de & lt; copies / mL Les données ont été analysées par le logiciel SAS, version e SAS Institute Tous les tests ont été terminés P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Population étudiée Au cours de l’évaluation de base Août-août, des patients externes infectés par le VIH consécutifs ont été sélectionnés Leur âge médian était des années, et les patients étaient des hommes Les facteurs de risque les plus courants étaient l’homme ayant des rapports sexuels avec des hommes. % et activité hétérosexuelle% La durée moyenne connue de la séropositivité au VIH était de plusieurs mois; % des patients ont souffert du SIDA Tous sauf les patients avaient déjà reçu un traitement par antirétroviraux. IPs La durée médiane de l’évaluation virologique sous NNRTI était de plusieurs mois.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de base des patients ayant un contrôle précoce des charges virales ayant reçu un régime à base d’inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques dans les hôpitaux françaisTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de base des patients ayant un contrôle précoce des charges virales ayant reçu un traitement à base d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Les échecs virologiques avec NNRTI Les résultats virologiques selon les caractéristiques de base des patients sont présentés dans le tableau L’échec virologique était significativement associé aux comportements de non-observance antérieurs RR; % CI, -; P =, vacances à répétition de médicaments RR,; % CI, -; P =, et un âge plus jeune P = Une tendance a été trouvée pour la dépression dans le sous-groupe de l’éfavirenz RR; % CI, -; P =, mais aucune interaction significative n’a été trouvée dans la relation entre dépression et échec virologique et si un patient a reçu l’éfavirenz ou la névirapine Ainsi, chaque sous-groupe de médicaments a été fusionné pour l’analyse subséquente Soutien social, connaissance des médicaments, facteur de risque du VIH, sexe, CD le nombre de cellules, le choix NNRTI, et d’autres médicaments antirétroviraux prescrits n’étaient pas significativement associés à l’issue virale

Tableau View largeTéléchargement de diapositives de l’échec virologique chez les patients ayant un contrôle précoce des charges virales qui ont reçu un régime à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidiqueTable View largeTélécharger la diapositive d’échec virologique chez les patients ayant un contrôle précoce des charges virales qui ont reçu un régime non nucléosidique tableau modélisé de Cox à temps multivarié, rapport de risque ajusté selon l’âge inférieur AHR,; % CI, -; P =, vacances à répétition de médicaments AHR,; % CI, -; P =, et dépression AHR,; % CI, -; Résistance aux INNTI Parmi les patients ayant présenté un échec virologique lors d’un traitement à base d’INNTI, les génotypes ont été évalués au moment de l’échec virologique en% des patients, mutation de résistance majeure KN chez les patients, avec des codons supplémentaires pour la résistance aux INNTI chez les patients; KE + GA / S chez les patients ayant une résistance croisée à la classe des INNTI a été observée Parmi les patients restants sans résistance aux INNTI, MV / I conférant une résistance à la lamivudine et ayant eu une insuffisance de type sauvage les vacances à l’inclusion étaient significativement associées au développement de la résistance à la classe des INNTI, par rapport à la déclaration de vacances médicamenteuses au départ [%] des patients vs [%] des patients; HR,; % CI, -; P & lt;

Figure View largeTableau de téléchargementKaplan-Meier Estimations du temps de résistance génotypique chez les patients recevant un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Régime basé sur les INNTI, selon le nombre de congés médicamenteux au départ Un arrêt médicamenteux a été défini comme une interruption imprévue du traitement pour ⩾ h d’échec virologique avec une résistance majeure aux INNTI était significativement plus élevée chez les patients déclarant plusieurs vacances médicamenteuses P & lt; kaplan-Meier Estimations du temps de résistance génotypique chez les patients recevant un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Régime basé sur les INNTI, en fonction du nombre de congés thérapeutiques au départ Un arrêt médicamenteux a été défini comme une interruption non planifiée du traitement pour ⩾ h Le taux d’échec virologique avec une résistance majeure aux INNTI était significativement plus élevé chez les patients déclarant plusieurs vacances médicamenteuses P & lt; par le test du log-rank

Discussion

, si possible Nous connaissons plusieurs limites à notre étude Premièrement, les génotypes n’étaient pas disponibles Deuxièmement, l’auto-déclaration par les patients est connue pour surestimer l’observance du traitement Cependant, les rapports des patients de moins d’observance thérapeutique sont généralement fiables et sous-estimés. le nombre de patients ayant une faible adhérence à la suite d’un biais de mesure serait conservateur dans nos résultats. En outre, il est probable que la résistance aux INNTI se produisait à de faibles niveaux d’adhérence Pour cette raison, les mesures autodéclarées, même si elles surestimaient thérapie, peut être capable de détecter des associations avec la résistance aux INNTI La conception transversale de l’évaluation d’adhérence exclut toute inférence entre l’échec du traitement au moment de l’échec virologique et l’échec virologique, en raison de la dynamique de l’observance L’évaluation prospective de l’observance réalisée par des appareils électroniques aurait fourni des preuves plus définitives. les matrices dans ce contexte ont démontré que l’observance du traitement tend à diminuer avec le temps , donc les patients déclarant plusieurs congés médicamenteux au départ n’étaient pas susceptibles de reprendre un traitement continu pendant la période d’évaluation virologique. Par conséquent, comme tous les patients avaient des réactions initiales au régime à base d’INNTI, nous avons émis l’hypothèse que l’échec virologique et la résistance étaient plus susceptibles d’être liés à des congés médicamenteux répétés, plutôt qu’au nucléoside. Finalement, parce que nous avons choisi d’inclure tous les patients avec des charges virales indétectables qui ont reçu un traitement par INNTI, certains d’entre eux recevaient également des IPs. La commodité et la simplicité du régime à base d’INNTI Si nous excluons ces patients de notre analyse, cependant, cela n’affecte pas nos conclusions. Les données ne sont pas montrées. La dépression et le jeune âge ont également prédit indépendamment l’échec virologique. Ces résultats doivent être interprétés à la lumière des recherches antérieures dans le domaine de observance de la thérapie antirétrovirale L’âge plus jeune et la dépression étaient tous deux associés à l’échec du maintien à long terme du traitement antirétroviral à base d’IP chez les patients ayant une bonne observance mensuelle, P = et P = Dans une autre étude de La thérapie antirétrovirale basée sur l’IP , l’âge plus jeune P = et la morbidité psychiatrique P = étaient indépendamment associées à des niveaux inférieurs d’observance thérapeutique, mais seule une association non significative limite a été trouvée entre la présence de dépression et le résultat virologique. la dépression sur le résultat viral dans cette étude peut résulter des effets secondaires neuropsychiatriques de la classeNNRTI classSimplification a été proposé pour optimiser l’observance du traitement, un enjeu crucial pour contrôler la réplication du VIH et prévenir la progression de la maladie ou la mort Réduire le fardeau des pilules ou la dose quotidienne avec une combinaison NNRTI améliore certainement la qualité de vie [ ] et améliore peut-être l’observance du traitement antirétroviral Dans un précédent rapport sur l’induction prolongée versus le traitement d’entretien , un contrôle incomplet des charges virales par un traitement plus simple était fortement corrélé avec une qualité de vie moindre. P = En conséquence, le gain potentiel en termes de qualité de vie et d’observance thérapeutique devrait être équilibré avec la faible barrière génétique de cette classe de médicaments et la toxicité neuropsychologique possible, en particulier chez les patients déclarant des congés antérieurs répétés ou avec des prédicteurs d’échec Adhérer à la thérapie, comme un âge plus jeune ou une dépression Dans ces cas, la possibilité de contrôle à long terme des charges virales est faible et la prévalence des mutations conférant une résistance croisée aux INNTI est élevée Avant de commencer un traitement avec une classe de médicaments antirétroviraux NNRTI, Les facteurs de risque de faible observance doivent être soigneusement évalués plutôt que prévus par le prescripteur Une attention particulière doit être accordée aux effets secondaires et à la prévention du déclin de l’observance thérapeutique, même chez les patients présentant une réponse virologique précoce à un traitement à base d’INNTI. En cas d’échec virologique, le génotypage doit être systématique, même après un traitement de première intention par HAA à base de NNRTI. RT, car l’échec virologique n’est pas toujours associé à la résistance aux INNTIEnfin, les patients moins respectueux du traitement étant plus susceptibles de déclarer des comportements à risque de transmission du VIH , la prescription d’un traitement à base d’INNTI en cas de faible observance thérapeutique peut conséquences sur la santé publique en termes de transmission de souches résistantes Dans de tels cas, les régimes à base d’IP, lorsqu’ils sont disponibles, peuvent avoir un coût de résistance plus faible pour la communauté

Remerciements

Nous remercions les patients pour leur participation à cette étude et Fabien Chaillot pour son expertise en gestion de données