Prévalence de la pharmacorésistance du VIH-1 après l’échec d’un premier traitement antirétroviral hautement actif au KwaZulu Natal, en Afrique du Sud

Prévalence de la pharmacorésistance du VIH-1 après l’échec d’un premier traitement antirétroviral hautement actif au KwaZulu Natal, en Afrique du Sud

Contexte L’émergence du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 peut limiter les avantages du traitement antirétroviral dans les pays à ressources limitées La prévalence de la résistance a été évaluée chez des patients du KwaZulu Natal, en Afrique du Sud, après l’échec de leur premier traitement antirétroviral hautement actif Les tests de résistance génotypique ont été effectués sur des échantillons de virus plasmatiques provenant de patients ayant présenté un échec virologique à leur premier traitement HAART dans deux cliniques du KwaZulu Natal. Des données démographiques et cliniques ont été obtenues à partir de dossiers médicaux. De janvier 2005 à août 2006, un total de 124 adultes antirétroviraux ayant souffert d’un échec virologique ont été recrutés. Le sous-type prédominant était le VIH-1C. Virus prélevé chez 835% des participants. ⩾1 mutation significative de la pharmacorésistance. était présent Chez 643% des participants, 26% avaient un virus avec une résistance aux médicaments triple-classe. La mutation la plus fréquente était M184V / I 643% des patients; K103N était présent dans le virus à partir de 513%, et V106M était présent dans le virus de 191% Thymidine mutations de résistance ont été trouvés dans le virus de 322% des patients, et des mutations de résistance aux protéases ont été trouvées dans le virus de 44% Conclusions Antiretroviral détectée chez> 80% des patients sud-africains ayant échoué à un premier traitement HAART. Modèles de pharmacorésistance reflétant les médicaments utilisés en première ligne et sous-type viral Une surveillance continue des schémas de résistance est nécessaire pour guider la sélection des schémas de deuxième intention

Le Programme commun des Nations Unies sur le VIH / SIDA estime qu’en 2005, 33 à 46 millions de personnes étaient infectées dans le monde [1]. L’Afrique du Sud a été l’un des pays les plus durement touchés. 55 millions de personnes infectées En 2005, on estime que 320 000 personnes sont mortes de complications liées au SIDA en Afrique du Sud. Les efforts pour fournir un accès aux antirétroviraux aux personnes infectées dans les zones à ressources limitées se sont accélérés ces dernières années. Malgré les inquiétudes concernant la mise en œuvre [2, 3], le déploiement de la thérapie ARV a eu un impact profond sur la morbidité et la mortalité liées au SIDA parmi les personnes infectées recevant un traitement dans les pays pauvres [4]. , 5] En Afrique du Sud, le traitement ARV est devenu disponible dans de nombreux hôpitaux et cliniques à travers le pays après la publication du Plan Opérationnel pour le C Soins complets et traitement du VIH et du SIDA en Afrique du Sud [6] Environ 190 000 Sud-Africains recevaient un traitement antirétroviral à la fin de 2005, ce qui représente une large part de l’augmentation du traitement en Afrique subsaharienne. Une clinique américaine a signalé une prévalence de 8% de virus résistants aux antirétroviraux à trois classes chez les patients prétraités [7] Parmi les patients américains ayant récemment reçu un diagnostic de VIH. 1 infection, la prévalence de l’infection pharmacorésistante est d’environ 10% [8] Des facteurs multiples pouvant contribuer à la pharmacorésistance dans des contextes à ressources limitées ont été décrits, mais l’ampleur de la pharmacorésistance dans le contexte d’une expansion rapide récente Le traitement n’a pas été documenté D’une part, on pourrait s’attendre à ce que l’accent soit mis sur l’observance du traitement et sur l’absence d’utilisation généralisée de schémas thérapeutiques à un ou deux médicaments avant de recevoir le traitement HAART. D’autre part, des options limitées de substitution pour les patients intolérants à certains schémas thérapeutiques et des interruptions de l’approvisionnement en médicaments peuvent augmenter le risque de développer une résistance aux médicaments. Les femmes qui ont reçu un traitement par névirapine à dose unique pour prévenir la … La transmission de l’infection par le VIH à un enfant est également à risque de développer une infection pharmacorésistante. [9-11] Par conséquent, nous avons évalué la prévalence d’une infection pharmacorésistante après échec virologique chez des patients débutant un premier traitement HAART dans deux centres de traitement. Province du KwaZulu Natal, Afrique du Sud, où les taux de séroprévalence du VIH sont parmi les plus élevés d’Afrique

Matériaux et méthodes

On a proposé de participer à cette étude avec ce schéma thérapeutique. Ce régime aurait pu être un traitement de première ou de deuxième intention du plan opérationnel ou une combinaison d’agents disponibles. Le schéma thérapeutique de première intention incluait des doses pondérées de stavudine et de lamivudine et un régime d’éfavirenz 1A ou régime de névirapine 1B Le schéma de deuxième intention comprenait zidovudine plus didanosine et lopinavir-ritonavir en association fixe Les schémas de deuxième intention ont été administrés à des patients ayant reçu un traitement antalgique non-HAART ou présentant une intolérance aux médicaments de première intention. avait reçu une formation sur l’observance du traitement avant de commencer le traitement HAART et des conseils d’observance périodiquement par la suite Pour les besoins de cette étude, l’échec virologique était défini comme un taux d’ARN du VIH-1 de 1000 copies / ml. Les niveaux d’ARN n’étaient pas systématiquement déterminés avant le début du premier traitement, mais ont été déterminés toutes les 24 semaines après le Les patients traités par antirétroviraux étaient des patients ayant des antécédents de traitement sous-optimal, définis comme recevant un traitement non HAART incluant un traitement par un ou deux médicaments. ou l’administration d’une combinaison NRTI d’inhibiteur de la transcriptase triple triple nucléoside. Les patients qui ont eu un intervalle ininterrompu de traitement entre deux traitements en raison d’une toxicité ou pour minimiser les effets indésirables, par exemple passer de l’éfavirenz au lopinavir-ritonavir ont également été considérés. avoir reçu un antirétroviral antérieur Tous les autres patients ont été considérés comme ayant reçu le premier traitement antirétroviral, y compris ceux qui ont interrompu le traitement en raison de la toxicité ou pour réduire les effets indésirables, par exemple passer de la stavudine à la zidovudine ou de la névirapine à l’éfavirenz. HAART interrompu reçu au moins 2 semaines de ne pas recevoir de thérapie ont été inclus si le le même régime a été repris pendant au moins 4 semaines avant l’inscription sinon, le patient a été exclu. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé, écrit et signé; Des tests de résistance ont été effectués au laboratoire de virologie de l’hôpital Inkosi Albert Luthuli de l’école de médecine Nelson R Mandela de Durban, en Afrique du Sud, en utilisant le test de génotypage TRUGENE VIH-1 sur un OpenGene. Système de séquençage d’ADN Bayer HealthCare Diagnostics tel qu’indiqué par le fabricant Les substitutions aux positions suivantes ont été considérées comme des mutations de résistance de médicament: pour la transcriptase inverse, M41L, K65R, D67N, insertion 69, K70R / E, L74V, L100I, K103N, V106A / M , V108I, Q151M, Y181C, M184V, Y188C / L, G190A, L210W, T215Y / F, K219Q / E / N / R, P225H et M230L; et pour la protéase, D30N, V32I, L33F / I, M46I / L, I47V / A, G48V, I50V, V82A / T / F / S, I84V et L90M. Les séquences de protéase et de transcriptase inverse ont été déposées dans la base de données GenBank. En plus des résultats du test de résistance génotypique, les données de laboratoire comprenaient le nombre de cellules CD4, le taux plasmatique d’ARN VIH-1, la numération globulaire complète, le taux d’hémoglobine, les résultats de la fonction hépatique et le taux sérique de créatinine au moment de l’inclusion. Les variables évaluées comprennent l’âge, le sexe, la race, le contexte économique, le nombre et le type d’infections opportunistes diagnostiquées dans les 6 mois précédant l’inscription, les antirétroviraux antérieurs et actuels, l’utilisation d’antimicrobiens contre la tuberculose, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci, observance du traitement A l’HMS, l’observance du traitement a été estimée par comptage des pilules; à l’HME, l’évaluation de l’observance du traitement était basée sur l’auto-évaluationAnalyse statistique La prévalence du virus pharmacorésistant dans les échantillons testés a été rapportée avec IC à 95%, calculée sur la base de l’approximation normale de la distribution binomiale. L’association entre la présence de virus résistants aux médicaments et les variables explicatives de base dans les populations regroupées a été testée à l’aide du test exact de Fisher Variables ayant une association connue avec les résultats, ainsi que les variables indépendantes qui présentaient une association avec les résultats analyse bivariée à P⩽1 ou ORs de ⩾15 ou ⩽06, ont été avancées dans des analyses multivariées Une analyse de régression logistique multivariée a été effectuée pour déterminer l’effet indépendant de chaque facteur considéré. Variables testées comprenaient le nombre de cellules CD4 et la charge virale au moment de l’étude inscription, antécédents de traitement antirétroviral, infe dans les 6 mois précédant l’inscription à l’étude, stade clinique de l’Organisation mondiale de la Santé à l’enrôlement, âge et sexe. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS, version 913 SAS Institute Tous les tests de signification statistique étaient recto-verso; les associations avec P & lt; 05 ont été considérées comme statistiquement significatives

Résultats

Caractéristiques démographiques Parmi les 147 patients qui ont connu un échec virologique du traitement antirétroviral dans les cliniques MCH et SMH, 124 recevaient encore le schéma thérapeutique défaillant et ont accepté de participer à l’étude. Les données étaient incomplètes pour 2 patients et aucun génotype n’a été obtenu pour 7, laissant 115 patients pour l’analyse Le tableau 1 montre les caractéristiques des patients et les données de laboratoire à l’inscription à l’étude L’âge moyen était de 373 ans, 55 patients 478% étaient des hommes et 108 939% étaient noirs; 112 patients 974% ont rapporté que les rapports hétérosexuels étaient la voie de l’infection par le VIH Tous les patients sauf 3 étaient infectés par le sous-type VIH-1 C 974% des patients; autres sous-types inclus A 1 patient, B 1 et un recombinant C / J 1 Le nombre de cellules CD4 médian à l’enrôlement était de 1615 cellules / mm3 intervalle interquartile, 1040-2435 cellules / mm3; 22 patients 192% ont été classés comme atteints de la maladie de stade IV de l’Organisation mondiale de la santé Le taux médian d’ARN du VIH-1 au moment de l’inscription à l’étude était de 429 log10 copies / mL intervalle interquartile, 373-490 log10copies / mL

La durée médiane du traitement antirétroviral avant l’inscription à l’étude était de 108 mois intervalle interquartile, 67-186 mois Cinquante-six 487% des 115 patients recevaient le schéma 1A; 30 261% recevaient de la zidovudine, de la lamivudine et de l’éfavirenz; et 6 52% recevaient le schéma 1B Dix-huit patients 157% qui avaient été inclus dans l’étude avaient déjà reçu une monothérapie ou une bithérapie, et 5 patients 44% avaient déjà reçu une dose unique de névirapine pour la prévention de la mère à la mère. Les taux d’observance du traitement autodéclarés étaient de 95% pour 827% des patients. Les symptômes enregistrés comprenaient maux de tête, diarrhée, nausées, vomissements, dysphagie, perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes, toux, dyspnée, éruption cutanée, lésions, lésions génitales, paresthésies et autres symptômes Résultats des tests de résistance aux médicaments génotypiques Au moins 1 mutation de résistance aux médicaments a été détectée chez 835% des patients Tableau 2 Des mutations conférant une résistance à au moins 1 médicament dans chacune des 2 classes ont été détectées. % de patients, et les mutations associées à la résistance à au moins 1 médicament dans chacune des 3 classes ont été détectées dans des échantillons de 26% Les profils de résistance n’étaient pas statistiquement significativement différents entre les patients qui ont été reçus. ving leur premier régime HAART et ceux ayant une expérience antérieure de thérapie ARV

Les mutations les plus fréquemment détectées étaient M184V / I pour la résistance à la lamivudine et à l’emtricitabine chez 643% des patients et K103N pour l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI 513% table 3; 391% des patients avaient les deux autres mutations de NNRTI détectées inclus V106M dans le virus de 191% des patients et G190A / S 157% Mutations de résistance d’analogues de thymidine TAM ont été trouvés dans le virus de 322% des patients Un total de 70% patients avaient des mutations indicatives de la voie TAM-1 M41L, L210W et T215Y, 191% avaient un virus avec des mutations indicatives de la voie TAM-2 67N, 70R, 215F et 219Q, R ou E, et 61% avaient un virus avec des mutations communes aux deux voies TAM-1 et TAM-2; 130% des patients avaient un virus ⩾3 TAM Le virus de 3 patients avait une mutation K65R 1 avec 1 TAM et une mutation de résistance NNRTI, 1 avec M184V et 1 avec Q151M, et le virus de 2 patients avait une mutation L74V 1 avec 3 TAM, M184V, et une mutation de résistance NNRTI et 1 avec M184V seulement A noter, 1 patient avait une délétion au codon de la transcriptase inverse 69 Cinq patients 44% avaient un virus avec des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase; 2 de ces patients avaient des antécédents de traitement par inhibiteurs de la protéase, et les mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase dans le virus des 3 autres pouvaient représenter des polymorphismes ou moins de résistance transmise

Tableau 3View largeDownload slideFréquence de mutations de résistance sélectionnées dans les gènes de la transcriptase inverse et de la protéaseTable 3View largeDownload slideFréquence de mutations de résistance sélectionnées dans les gènes de transcriptase inverse et de protéaseRisk factors associés à la pharmacorésistance génotypique Un tableau d’analyse de régression logistique exploratoire 4 a été réalisé. avec la présence d’au moins une mutation significative de la résistance aux médicaments chez les patients ayant présenté une insuffisance virologique Dans l’analyse univariée, l’âge <35 ans était associé à une infection pharmacorésistante OR, 360; IC à 95%, 111-1163; P = 03, mais l'âge n'était pas un facteur de risque indépendant statistiquement significatif dans les modèles multivariés ajustés pour l'infection opportuniste récente, le nombre de cellules CD4 et la charge virale OR, 327; IC à 95%, 092-1163; P = 068 Les patients ayant une charge virale de 5 000 à 99 999 copies / mL au moment de l'inscription étaient plus susceptibles d'avoir un virus pharmacorésistant, mais cette association avait une signification statistique marginale dans l'analyse univariée et n'était pas statistiquement significative dans l'analyse multivariée ajustée. pour l'âge, infection opportuniste récente, et le nombre de cellules CD4 tableau 4

Tableau 4View largeTélécharger DiapositiveAnalyse multivariée et multivariée des variables associées à l’échec virologique et au moins une mutation significative de la résistance aux médicaments Tableau4View largeTélécharger DiapositiveAnalyse multivariée et multivariée des variables associées à l’échec virologique et au moins une mutation significative de pharmacorésistance

Discussion

de l’étude Développement de la thérapie antirétrovirale en Afrique, qui a noté la présence de TAM dans des échantillons de plus de la moitié des patients virémiques recevant un régime de ténofovir, de lamivudine et de zidovudine pendant 24 semaines et dans des échantillons de 80% Bien que la durée exacte de l’échec virologique de nos patients ne soit pas connue, il est probable que la surveillance systématique des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 ait réduit l’exposition aux schémas Il est également possible que les schémas thérapeutiques du Plan National d’Afrique du Sud soient moins susceptibles de sélectionner les TAM en raison de la combinaison de 2 INTI et d’un INNTI, par rapport au régime à trois INTI utilisé dans le développement de la thérapie antirétrovirale. En Afrique, la découverte de moins de TAM dans le virus non-sous-type B est en accord avec un rapport précédent [23] Parmi les échantillons dans lesquels les TAM ont été détectés, nous avons trouvé TAM-1, TAM-2 et modèles de mutations ixées TAM-1 confère une résistance à la zidovudine et à la stavudine et une résistance croisée à plusieurs NRTI, alors que la résistance conférée par TAM-2 est généralement limitée à la zidovudine et à la stavudine [24, 25]. Le sous-type C T215Y du VIH-1 est associé à D67N et K70R plutôt qu’à M41L et L210W, comme dans le sous-type B du VIH-1 [26]. En revanche, nous avons noté la présence de M41L avec ou sans T210W dans les échantillons De 7 patients De même, on pense que K65R émerge fréquemment dans le sous-type C du VIH-1 [27], mais nous avons détecté cette mutation dans des échantillons de seulement 3 patients. Des analyses à plusieurs variables ont suggéré que les taux plasmatiques d’ARN du VIH-1> 100 000 copies / ml et <5000 copies / ml étaient associés à des taux d'ARN du VIH-1 plasmatiques spécifiques. Cette constatation apparemment paradoxale pourrait être expliquée si les personnes ayant les charges virales les plus élevées ne prenaient pas leurs médicaments ARV prescrits [28, 29] En outre, les patients ayant des charges virales beaucoup plus faibles peut avoir une amplification de laboratoire moins réussie pour le génotypage ou éprouver une défaillance virologique précoce en raison de la non-observance avant d'atteindre le point de prétraitement. Ces résultats pourraient être utiles pour stratifier les individus susceptibles de produire un résultat pertinent par génotypage lorsqu'ils sont vus en clinique. Endroits ayant des limitations de ressources Un résultat surprenant a été le manque d'association entre un traitement ARV sous-optimal antérieur et une résistance au régime défaillant actuel, car l'échec d'un régime INTI simple ou double serait génératrice de résistance à ces médicaments et prédisposerait à l'échec. régimes ultérieurs Aussi surprenant était le lac k d'une association statistiquement significative entre adhérence au traitement et pharmacorésistance Les paramètres utilisés pour mesurer le nombre de comprimés d'adhérence et l'autodéclaration du patient peuvent surestimer l'observance [30] En fait, très peu de patients ont signalé une adhérence au traitement inférieure à 95%. d'autres outils, comme une échelle analogique visuelle, pourraient améliorer la précision de l'évaluation de l'adhérence sans avoir besoin d'instruments plus complexes, comme un système de surveillance électronique des médicaments [31] Cette étude présente plusieurs limites. et patients SMC qui n'étaient pas inscrits dans cette cohorte, nous étions incapables de comparer les caractéristiques des patients qui ont connu un échec virologique avec les caractéristiques de ceux qui ont réussi à maintenir la suppression virologique. Ainsi, nous n'avons pas pu identifier les facteurs associés à l'échec virologique. en outre, parce que les données sur un certain nombre de facteurs de risque, tels que le niveau d'ARN du VIH-1 plasmatique, n'étaient pas disponibles avant début de la thérapie ARV et / ou avant l'échec virologique, nos analyses ont été incapables d'identifier les prédicteurs de la résistance aux médicaments au moment ou avant l'échec virologique Les résultats futurs des études prospectives en cours peuvent aider à fournir une image plus détaillée de ces prédicteurs. Les mutations les plus courantes de K103N et M184V étaient associées à la résistance aux INNTI et NRTI, respectivement. Le nombre relativement limité de mutations de TAM et d'autres mutations de résistance NRTI, en plus de la faible fréquence des mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase, suggère que ces patients répondent bien aux schémas de deuxième intention contenant un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir et des INTI appropriés. Assurer l'accès à de tels traitements pour les patients pour les patients ayant subi un échec d'un traitement de première ligne régime nt

Les membres de l’équipe de la Cohorte de Résistance en Afrique du Sud

Neville Chelin, Roma Maharaj, Anand Reddi et l’Hôpital Nokuthula Khumalo McCord, Clinique Sinikithemba, Durban, KwaZulu Natal; Lorraine Simangele Dube et Jennifer Daily Hôpital St Mary, iThemba Clinic, Mariannhill, KwaZulu Natal; et Nagavelli Padayachi et Alan Smith Inkosi Hôpital central Albert Luthuli, École de médecine Nelson Mandela, Durban, KwaZulu Natal

Remerciements

Nous remercions les professeurs et le personnel de la Clinique Sinikithemba de l’Hôpital McCord et de la Clinique iThemba de l’Hôpital St Mary de Durban en Afrique du Sud pour le projet et leurs patients ainsi que le Dr Rainer Ziermann et Bayer HealthCare Diagnostics pour le généreux don de TRUGENE. Trousses VIH-1 pour cette étude Soutien financier Instituts nationaux de la santé P30 AI60354 au Centre de recherche sur le sida de l’Université Harvard et K24 RR16482 à DRK, Programme de l’Université Harvard sur le sida, Convention de coopération pour le contrôle et la prévention des maladies U62 / CCU123541-01 et Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation dans le cadre du projet HEARTPotentiel de conflits d’intérêts DRK a servi comme consultant et a reçu un soutien à la recherche de Bayer HealthCare Diagnostics maintenant Siemens Tous les autres auteurs: no conflicts