Un essai prospectif et randomisé d’interruption structurée du traitement chez les patients atteints d’une infection chronique par le VIH

Un essai prospectif et randomisé d’interruption structurée du traitement chez les patients atteints d’une infection chronique par le VIH

Contexte L’interruption structurée du traitement a été évaluée chez des patients prétraités avec des antirétroviraux, composés d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI pour l’année suivis d’années de traitement antirétroviral hautement actif contenant un inhibiteur de la protéase. Patients présentant un nombre de cellules CD / μL et un charge virale plasmatique de & lt; copies / mL ont été randomisés en groupes thérapeutiques: thérapie continue, théorie guidée par le nombre de cellules CD et thérapie WOWO hebdomadaire / hebdomadaire L’efficacité et la sécurité de l’interruption structurée du traitement et de l’utilisation des antirétroviraux ont été évaluées chez des sujets infectés par le VIH. Les points finaux de l’étude étaient le pourcentage de patients ayant développé le SIDA ou décédés et un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL. Les différences intergroupes ont été analysées en utilisant l’analyse de variance et les résultats de Kruskal-Wallis. À la semaine, aucun patient n’était décédé, et le patient dans le groupe WOWO avait une condition définissant le SIDA. Les proportions de patients ayant un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL étaient de%,% et% dans les bras de traitement, et, respectivement. les pourcentages de semaines d’utilisation des antirétroviraux étaient de%,% et% dans les bras, et, respectivement, Les effets indésirables n’étaient pas significativement différents entre les bras P = Trente et un pour cent des patients Le traitement WOWO a maintenu un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL chez presque tous les patients, mais a été associé à des taux d’échec virologique élevés pouvant résulter d’un traitement antérieur par deux INTI, ce qui indique que cette stratégie est moins utile. La thérapie guidée par le nombre de cellules CD a abouti à des résultats cliniques comparables à la thérapie continue et peut sauver des coûts associés aux antirétroviraux, mais cela doit être confirmé par un essai plus large.

Bien que la thérapie de combinaison qui implique ⩾ médicaments antirétroviraux reste la norme actuelle de soins pour le maintien de niveaux VIH-ARN plasmatique indétectable chez les patients infectés par le VIH, le maintien d’un nombre de cellules CD supérieur à un niveau protecteur contre la plupart des infections opportunistes peut fournir avantages significatifs, même si la charge virale plasmatique n’est pas supprimée à tout moment L’interruption structurée du traitement peut être une alternative viable à la suppression continue de la charge virale plasmatique en maintenant un nombre suffisant de cellules CD, ce qui économise traitement antirétroviral, et diminuer l’exposition globale des patients aux antirétroviraux, ce qui peut entraîner des toxicités multiples Diminution des coûts et du nombre de toxicités serait bénéfique Ceci est une étude pilote pour évaluer la sécurité des interruptions de traitement structurées, car il y avait peu données concernant la sécurité des interruptions de traitement structurées lorsque cet essai était ini Nous rapportons des données sur l ‘innocuité du traitement, l’ utilisation d ‘antirétroviraux et les événements indésirables associés à des interruptions de traitement structurées chez des patients thaïlandais infectés par le VIH après des semaines d’ étude de CD – WOWO. approches thérapeutiques, par rapport à la réception continue d’un traitement antirétroviral

Méthodes

Patients et conception de l’étude

Les patients ont été recrutés à la clinique de dépistage anonyme des MST / VIH de la Société de la Croix-Rouge thaïlandaise et à la clinique de soins ambulatoires du VIH du King Chulalongkorn Memorial Hospital Bangkok, Thaïlande Après des semaines, un groupe de patients a été recruté. ont été randomisés pour cette étude si leur plus récent nombre de cellules CD était ⩾ cellules / μL et leur charge virale plasmatique avait été & lt; ; copies / mL pendant ⩾ mois Cette étude prospective ouverte a examiné les traitements antirétroviraux pour évaluer les stratégies d’interruption de traitement structurées: traitement continu, traitement guidé par le nombre de cellules CD et traitement WOWO. Cette petite taille d’échantillon a limité notre capacité à obtenir puissance suffisante pour détecter une différence entre les bras de l’étude L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la Faculté de médecine, Université de Chulalongkorn Bangkok Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme montrant les patients depuis le début de l’essai de VIHNAT de HIV Netherlands Australie Thaïlande Research Collaborative jusqu’au début de cet essai structuré d’interruption de traitement AZT, zidovudine; ddC, zalcitabine; ddI, didanosine; dT, stavudine; RTV, ritonavir; SQV-SGC, capsules souples de saquinavir; STI, interruption de traitement structurée; TC, lamivudineFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme montrant les patients depuis le début de l’essai de VIHNAT de HIV Netherlands Australie Thaïlande Research Collaborative jusqu’au début de cet essai structuré d’interruption de traitement AZT, zidovudine; ddC, zalcitabine; ddI, didanosine; dT, stavudine; RTV, ritonavir; SQV-SGC, capsules souples de saquinavir; STI, interruption de traitement structurée; TC, lamivudine

Schémas thérapeutiques antirétroviraux pour tous les bras de traitement

La thérapie antirétrovirale consistait en des capsules molles de saquinavir mg qd stimulées avec du ritonavir mg qd plus des INTI des doses standards de zidovudine et de lamivudine ou de didanosine et de stavudine. Le régime INTI a été déterminé dans le processus de randomisation au début de la série VIHNAT plusieurs années avant cette table d’essai d’interruption de traitement

Tableau View largeTélécharger slideBaseline données démographiques, thérapeutiques et cliniques pour les patients avant le début d’une interruption de traitement structurée IST trialTable View largeTélécharger slideBaseline données démographiques, thérapeutiques et cliniques pour les patients avant le début d’une interruption de traitement structurée

Prise en charge de la thérapie antirétrovirale

Bras de traitement continus et WOWO Les patients du groupe de traitement continu ont pris leurs antirétroviraux tous les jours Dans le bras WOWO, les patients ont alterné entre une semaine de traitement et une semaine sans traitement, et la charge virale a été déterminée à la fin de la semaine. si la charge virale plasmatique du patient a été suppriméeCommencement du traitement antirétroviral dans le bras guidé par le nombre de cellules CD et critères de défaillance immunologique pour les bras continus et WOWO Les patients du bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD ont commencé l’étude sans recevoir de thérapie. traitement antirétroviral si le nombre de cellules CD a diminué conformément aux critères indiqués dans le tableau Les critères d’instauration ou de reprise du traitement antirétroviral dans le bras guidé par le nombre de cellules CD sont les mêmes que pour l’échec immunologique dans le traitement continu et WOWO bras Dans le bras de traitement continu et le bras de traitement WOWO, le traitement échoue ure a été définie comme une défaillance virologique, c’est-à-dire que la charge virale plasmatique était de & gt; copies / mL Le critère de l’échec immunologique était une diminution du nombre de cellules CD à & lt; Les patients du groupe de traitement continu et du groupe de traitement WOWO qui ont satisfait à ces critères d’échec thérapeutique ont interrompu le traitement par des capsules souples de saquinavir une fois par jour et ont passé à un traitement continu avec des capsules souples de saquinavir mg bid et ritonavir mg soumission, en plus des mêmes INTI Il n’y avait pas de critères d’échec thérapeutique pour le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD

Tableau View largeTélécharger slide Critères d’échec immunologique pour le bras de traitement continu et le bras de traitement WOWO semaine / semaineTable View largeTélécharger slideCritères d’échec immunologique pour le bras de traitement continu et le bras de traitement WOWO semaine / semaineCessation du traitement antirétroviral dans le Bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD Après avoir reçu ⩾ semaines de doses quotidiennes de HAART, les patients du bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD arrêteront le traitement si les conditions suivantes sont remplies: le nombre de cellules CD augmente à un niveau qui est supérieur au seuil de cellules / μL inférieur au niveau de base défini comme le nombre de cellules CD au début de l’interruption du traitement structuré lorsque le nombre de cellules CD initial était de – cellules / μL, si le nombre de cellules CD récupérait à ⩾ cellules / μL le nombre de cellules CD de base était de – cellules / μL, ou si le nombre de cellules CD augmentait à & gt;% du niveau de base lorsque le compte de cellules CD de base était & gt; cellules / μL

Surveillance des patients

À chaque visite d’étude, les résultats cliniques, les événements indésirables et les paramètres hématologiques, biochimiques et immunologiques ont été évalués. Des visites de suivi ont été effectuées toutes les semaines dans le bras de traitement continu et des semaines, et toutes les semaines suivantes et WOWO bras de traitement La période d’étude était un maximum de semaines

Points finaux de l’étude

Les critères d’évaluation secondaires étaient la progression vers le SIDA ou le décès. Les critères secondaires étaient la proportion de patients avec un nombre de cellules CD / μL, l’utilisation d’antirétroviraux, la survenue d’effets indésirables et la charge virale plasmatique à la fin de l’étude. étude était sous-alimentée en raison du nombre limité de sujets d’étude

Analyse des échantillons de plasma

Les taux d’ARN du VIH plasmatique ont été évalués avec le test Roche Amplicor HIV-Monitor, qui a une limite inférieure de détection des copies VIH-ARN / mL. Les numérations lymphocytaires CD ont été déterminées par cytométrie en flux. de l’échec du traitement dans le bras WOWO

Analyses statistiques

L’analyse a été programmée lorsque tous les patients avaient atteint la semaine de suivi après inclusion dans l’étude. Les calculs statistiques ont été effectués soit avec le logiciel statistique SAS, version SAS Institute, soit avec le logiciel SPSS pour Windows, version SPSS. étude, la taille de l’échantillon n’était pas suffisante pour détecter une différence avec un α et une puissance pour le critère d’évaluation primaire L’analyse principale portait sur le pourcentage de patients ayant développé le SIDA ou décédés. de ⩾ cellules / μL, un changement du nombre de cellules CD au fil du temps, le pourcentage de jours recevant des antirétroviraux, la survenue d’événements indésirables et la charge virale plasmatique. Les changements dans le nombre de cellules CD ont été analysés par une mesure répétée. un modèle linéaire généralisé PROC MIXED du logiciel SAS Tous les centres de contrôle et de prévention des maladies, les événements cliniques et les événements indésirables de grade CDC, y compris les événements indésirables graves, ont été évalués pour la sécurité

Résultats

dy La durée médiane du suivi du patient après randomisation était de plusieurs semaines pour les bras de traitement continus et guidés par le nombre de CD et de semaines pour le bras de traitement WOWO. La proportion de semaines d’utilisation antirétrovirale sur plusieurs semaines était% intervalle interquartile [IQR],% -% dans le bras de traitement continu,% IQR,% -% dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD, et% IQR,% -% dans le bras de traitement WOWO P & lt; pour la comparaison de tous les groupes et pour le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD vs le bras de traitement WOWO La proportion de patients avec un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL à la fin du suivi était de% dans le bras de traitement continu,% dans le bras guidé par le nombre de cellules CD, et% dans le bras de traitement WOWO Seuls les patients dans le bras de traitement guidé par le nombre de CD ont un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL à la fin de l’étude P = pour la comparaison de tous les bras de traitement, par test exact de FisherDans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD, les patients n’ont pas repris la thérapie antirétrovirale pendant l’étude Neuf patients ont recommencé le traitement antirétroviral Un patient n’a pas reçu de traitement antirétroviral pendant des périodes séparées au cours de l’étude. Enfin, les patients ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral seulement une fois, mais recevaient un traitement à la fin du traitement antirétroviral. de l’étude Dix-huit% des patients ont reçu ⩾ semaines de retraitement antirétroviral Parmi ceux-ci, tous avaient une charge virale plasmatique de & lt; copies / mL, et avait une charge virale plasmatique de & lt; copies / ml après retraitement Dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD,% des patients dont le nombre de cellules CD avait diminué de>% ont choisi de ne pas commencer le traitement antirétroviral jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD soit & lt; cellules / μLNo patient mort au cours de l’étude Au moins un essai clinique du SIDA ou un événement indésirable au cours de l’étude a été observé chez% des patients du groupe de traitement continu,% des patients du groupe de traitement du nombre de CD et% P = Comparaison du bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD et le bras de traitement WOWO avec le bras de traitement continu a abouti à des valeurs P de et, Seul patient, qui a été randomisé dans le bras de traitement WOWO, avait progression des événements cliniques classifiés CDC de classe A à classe C inclus les éruptions papuleuses prurigineuses chez le patient, leucoplasie chevelue orale chez le patient, et la candidose œsophagienne chez le patient, qui étaient tous dans le bras de traitement WOWO La cellule CD compte avant la structure interruption de traitement pour ces patients étaient & gt; cellules / μL, et au moment des diagnostics, les numérations cellulaires CD étaient ⩾ cellules / μL, alors que la charge virale plasmatique était indétectable chez les patients et était, copies / mL chez les patientsSeize patients dans le bras de traitement continu, patients dans le CD les patients du groupe de traitement WOWO avaient été randomisés au début de cet essai et avaient donc des semaines de données de suivi. Parmi ces patients avec des semaines de données de suivi, les charges semaines / copies mL / ml dans le bras de traitement continu, copies / ml de IQR, – copies / ml dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD, et copies / ml de IQR, – copies / ml dans le traitement WOWO bras Les pourcentages de patients dans chaque bras qui ont été randomisés immédiatement et qui avaient des charges virales plasmatiques indétectables, c’est-à-dire, & lt; copies / mL après semaines dans cette étude d’interruption de traitement structurée étaient% dans le bras de traitement continu,% dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD et% dans le bras de traitement WOWO Le nombre médian de cellules CD pour les patients avec des semaines de suivi les données étaient des cellules / μL IQR, – cellules / μL dans le bras de traitement continu, mais il s’agissait de cellules / μL IQR, – cellules / μL dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD et cellules / μL IQR, – cellules / μL dans le Le nombre de cellules CD a diminué à partir du niveau de base dans tous les bras de traitement, bien que la plus grande diminution du nombre de cellules CD soit survenue dans le traitement du nombre de cellules CD, qui est défini dans les méthodes et dans le tableau comme virologique ou immunologique. l’échec pendant le traitement dans les bras de traitement continus et WOWO, s’est produit dans% de patients dans les patients de bras de traitement de WOWO avaient une charge virale de plasma de & gt; copies / mL, et avait un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL Parmi les patients atteints de virémie, aucune résistance aux médicaments n’a été observée chez les patients; pour les patients, les échantillons n’ont pas pu être amplifiés; [Aucun des patients du groupe de traitement en continu n’a connu d’échec thérapeutique. Le délai médian avant l’échec du traitement était de quelques semaines après la randomisation. IQR, – semaines Deux patients ont été perdus de vue Tous les patients avec un échec thérapeutique avaient des charges virales plasmatiques de & lt; copies / mL après une médiane de semaines d’administration continue deux fois par jour d’antirétroviraux

Discussion

Le bras de traitement WOWO La fonction immunologique n’a pas été conservée aussi bien dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD que dans les bras de traitement continu et WOWO. Cependant, la conservation du système immunitaire, comme indiqué par un nombre de cellules CD / μL, a été trouvée dans tous les patients dans le bras de traitement continu, chez% des patients du groupe de traitement guidé par le nombre de cellules CD, et chez% des patients du groupe de traitement WOWO différences dans le nombre de cellules CD traitées entre les bras de traitement et les petites Le taux élevé d’échecs de traitement dans le bras de traitement WOWO peut avoir été dû à la survenue de mutations non détectées au cours du traitement antirétroviral double-INTI sous-optimal antérieur pour la première année d’antirétroviraux. traitement ou l’exposition à long terme aux HAART pour les années précédant immédiatement cette étude sur l’interruption structurée du traitement, même si seulement L’approche WOWO était également problématique pour l’essai d’interruption de traitement structuré international Staccato , qui mesurait la charge virale plasmatique après la semaine sans traitement, alors que notre étude vérifiait la charge virale plasmatique après la semaine de thérapie. Le taux de défaillance du groupe de traitement WOWO dans notre étude peut avoir été plus élevé si la charge virale plasmatique avait été mesurée après la semaine sans traitement. Une petite taille d’échantillon et le nombre médian de CD inférieur dans ce bras de traitement ont peut-être également affecté le pourcentage. L’adhésion à un traitement compliqué a peut-être été plus difficile, entraînant un échec antirétroviral dû à une mauvaise observance. Une autre étude utilisant la stratégie d’interruption hebdomadaire du traitement structuré a eu plus de succès, mais la cohorte une durée d’exposition aux antirétroviraux plus courte L’utilisation d’un traitement antirétroviral triple virenz dans une approche WOWO a été couronnée de succès dans un essai de preuve de concept, indiquant peut-être que la plus longue demi-vie de non-NRTI peut être importante pour la prévention de la virémie intermittente et le développement ultérieur d’un virus pharmacorésistant. un plus grand nombre de visites à la clinique dans les bras de traitement guidés par le nombre de cellules CDO peut avoir eu un impact sur l’observance et sur certains résultats, mais il est difficile de conclure avec une petite cohorte et une courte période d’étude. que tous les bras de l’étude ont eu une fonction clinique similaire pendant cette courte période de suivi pouvant aller jusqu’à plusieurs semaines, les bras guidés par le nombre de CD et les bras de traitement WOWO étant les plus rentables en termes de coûts antirétroviraux. bras si l’on considère le pourcentage de patients avec un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL, alors que les bras de traitement continu et WOWO ont eu plus de succès que le tr Le calcul de l’économie des coûts antirétroviraux doit tenir compte du temps nécessaire à un patient n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux pour suivre un traitement continu afin d’obtenir une charge virale plasmatique de & lt; copies / mL La plupart des patients du groupe sous traitement par CD ont reçu ⩾ semaines de retraitement avec des antirétroviraux, réduisant ainsi certaines économies attendues des coûts associés aux antirétroviraux. Cette étude a été réalisée avant que les critères actuels d’initiation des antirétroviraux ne soient connus. Étant donné que les critères actuels d’instauration d’une thérapie antirétrovirale indiquent qu’un patient doit commencer un traitement à des taux de cellules CD relativement plus faibles, cette cohorte de traitement peut ne pas refléter l’effet de la thérapie antirétrovirale. La population infectée par le VIH dans le monde en développement pouvant bénéficier d’un traitement La plupart des patients du groupe sous traitement par CD étant soumis à un nouveau traitement, l’utilisation de cette stratégie peut être moins utile dans les régions du monde en développement où les ressources sont limitées lipophile. le nombre élevé de cellules CD avant l’interruption du traitement structuré peut influer positivement Les résultats obtenus dans le bras de traitement guidé par le nombre de cellules CD, qui peuvent ne pas se produire si un patient a commencé à recevoir un traitement avec un nombre de cellules CD inférieur. Le taux élevé d’échec du traitement dans le bras WOWO rend cette stratégie moins utile. l’utilisation d’une interruption structurée du traitement – en particulier la stratégie guidée par le nombre de CD – pour les patients virologiquement bien contrôlés avec une exposition antirétrovirale plus courte et plus optimale et une diminution du nombre de lymphocytes CD préarrangés / traitement pré-structuré peut s’avérer être une stratégie d’administration de HAART appropriée qui peut réduire les coûts associés à l’utilisation des antirétroviraux, préserver la fonction immunitaire adéquate et fournir des profils d’innocuité comparables à la thérapie HAART continue

Remerciements

Nous remercions tous les patients de l’essai, le personnel du HIV Netherlands Australie Thaïlande Research Collaborative, la Clinique Immunitaire de l’Université Chulalongkorn et le Centre de Recherche sur le SIDA de la Croix-Rouge thaïlandaise. Soutien financier Roche ThaïlandePas de conflits d’intérêts JA a reçu des bourses de voyage et des honoraires Hoffmann-LaRoche KR a reçu des subventions de voyage, des subventions de recherche, des honoraires de consultation et / ou des honoraires de Hoffmann-LaRoche; Merck, Sharp et Dohme; Bristol-Myers Squibb; Gilead; et Abbott BH a reçu des honoraires de consultation et des honoraires de GlaxoSmithKline; Hoffmann-LaRoche; Merck, Sharp et Dohme; et Virco / Tibotec JL a reçu des honoraires de consultation et des honoraires de GlaxoSmithKline; Boehringer-Ingelheim; Bristol-Myers Squibb; Hoffmann-LaRoche; Merck, Sharp et Dohme; Schering-Plough; Bayer; Shire Pharmaceuticals; Agouron / Pfizer; et Virco / Tibotec PP a reçu des honoraires de Bristol-Myers-Squibb et a été consultant scientifique et a reçu des subventions de recherche de Bristol-Myers Squibb, Hoffmann-LaRoche, GlaxoSmithKline et Merck, Sharp et Dohme DAC a reçu des subventions de recherche / financement des honoraires, des honoraires, et / ou des commandites de conférence de et a été un consultant ou un conseiller à Abbott; Boehringer-Ingelheim; Bristol-Myers Squibb; Chiron; Gilead; GlaxoSmithKline; Merck, Sharp et Dohme; Pfizer; et Roche Tous les autres auteurs: pas de conflits