Influence de la fibrose hépatique sur l’hépatotoxicité associée au traitement antirétroviral hautement actif chez les patients infectés par le VIH et la co-infection par le virus de l’hépatite C

Influence de la fibrose hépatique sur l’hépatotoxicité associée au traitement antirétroviral hautement actif chez les patients infectés par le VIH et la co-infection par le virus de l’hépatite C

Contexte Co-infection par le virus de l’hépatite C VHC et virus de l’immunodéficience humaine Le VIH est un facteur de risque connu d’hépatotoxicité chez les patients sous multithérapie antirétrovirale hautement active. étude prospective impliquant des patients qui ont subi une biopsie du foie, la fibrose a été classée selon les stades, de F pas de fibrose à F cirrhose hépatotoxicité a été définie comme une augmentation des niveaux d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase à & gt; La fréquence de l’hépatotoxicité a été comparée au stade de la fibrose hépatique et au temps et à la composition des HAARTResultats. Dans l’ensemble, les patients avaient des événements hépatotoxiques et des années-patients de thérapie. L’incidence était plus grande chez les patients atteints de fibrose de stade F ou F que chez ceux ayant une fibrose de stade F ou F%; vs événements / années-personnes; risque relatif, ; % Intervalle de confiance, -; P = durée de l’infection par le VHC, durée du TARV, diagnostic du syndrome d’immunodéficience acquise, charge du VHC, génotype du VHC et nombre de cellules CD nadir n’ont pas influé sur le risque d’hépatotoxicité des NNRTI. Chez ces patients, les stades de fibrose F et F ont été associés à des taux de toxicité similaires pour les patients ayant reçu de la névirapine, des événements / années-personnes pour ceux qui ont reçu l’éfavirenz et des événements / années-personnes pour ceux qui ont reçu de la névirapine. -NNRTI Il y avait une plus grande incidence chez les patients atteints de fibrose F ou F qui ont reçu NNRTI événements / années-personnes pour les patients qui ont reçu la névirapine, et les événements / années-personnes pour ceux qui ont reçu éfavirenz, comparativement à ceux qui ont reçu non-INNTI années-personnesConclusions L’hépatotoxicité associée au traitement HAART est en corrélation avec le stade histologique du foie chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Il n’y avait pas de différence dans hepatoto risque de xicité pour différents traitements antirétroviraux chez les patients atteints de fibrose légère à modérée

Depuis l’introduction de la multithérapie, l’infection à VIH est devenue une maladie chronique. Cela a entraîné une augmentation de la prévalence et de l’incidence des comorbidités chez les personnes infectées par le VIH, nécessitant l’utilisation de plus de médicaments pendant de plus longues périodes. La toxicité associée au foie, en particulier la toxicité hépatique, est peut-être devenue l’une des principales limites du traitement. La toxicité hépatique a été étudiée dans le cadre de chaque traitement antirétroviral, mais le risque d’hépatotoxicité semble être plus élevé avec les INNTI ou les INNTI. ritonavir Une proportion importante de patients infectés par le VIH ont une insuffisance hépatique à cause de la co-infection par le virus de l’hépatite B ou le VHC , l’utilisation de thérapies hépatotoxiques et l’abus d’alcool et / ou d’autres substances Parce que le VIH et le VHC partagent une voie de transmission, la co-infection est assez courante. Cela se produit surtout chez les utilisateurs de drogues injectables et chez les patients hémophiliques. atients De toute évidence, l’infection par le VHC provoque une maladie chronique du foie et, de plus, l’infection par le VIH accélère la progression des dommages hépatiques à la cirrhose. De plus, l’infection coexistante au VHC pourrait augmenter le risque d’hépatotoxicité liée au TARV chez les patients séropositifs Des données controversées existent concernant l’incidence de la toxicité liée au TARV chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Hypothétiquement, le degré de lésion hépatique pourrait être un facteur principal affectant l’incidence de la toxicité liée au HAART chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Ainsi, le but de notre étude était de déterminer la corrélation entre la sévérité de la fibrose hépatique associée au VHC et le risque d’hépatotoxicité associée au traitement antirétroviral. d, plus précisément, l’influence du stade de la fibrose sur le taux de toxicité hépatique associé à l’utilisation des INNTI

Patients et méthodes

iopsy entre octobre et août pour déterminer la gravité de l’hépatopathie chronique associée au VHC Pour évaluer la nécessité d’un traitement spécifique du VHC, les biopsies du foie ont été demandées par les médecins du patient sur la base des résultats histologiques du foie, de la situation clinique et résultats d’autres tests de la fonction hépatique Les patients ont subi un suivi pendant des années après la date de la biopsie. En outre, des variables cliniques et analytiques ont été recueillies pendant la période précédant la biopsie afin d’obtenir le maximum d’informations sur l’évolution de la maladie hépatique. toxicité hépatique associée à la multithérapie Cette période antérieure à la biopsie était un choix conservateur fondé sur des études qui ne présentaient aucun changement histologique de la maladie hépatique chronique associée au VHC, des années avant la biopsie chez les patients infectés par le VIH et pour & gt; ans, chez les patients non infectés par le VIH [,,] Au moment de l’étude, tous les patients suivaient un traitement antirétroviral conformément aux recommandations actuelles. Les changements thérapeutiques, le retrait de la thérapie ou toute autre décision concernant le traitement ont été pris par le médecin responsable. Données cliniques et de laboratoire Données recueillies auprès des patients au départ, c.-à-d. l’âge de la biopsie, l’âge, le sexe, les facteurs de risque d’infection par le VIH et le VHC, le diagnostic passé ou présent d’infections opportunistes, le Stade de l’infection par le VIH, numération cellulaire CD, charge hépatique, profil hépatique, abus d’alcool ou utilisation d’autres agents ou substances hépatotoxiques Les résultats de l’analyse sérologique du virus de l’hépatite B, de la charge virale et du génotype du VHC ont généralement été enregistrés. Les patients sans date connue d’infection par le VHC étaient considérés comme ayant été infectés une année après le début de l’injection de drogues ou Un technicien expérimenté a pratiqué des biopsies du foie par voie percutanée sous guidage échographique. Des aiguilles Tru-Cut ou Menghini ont été utilisées. Les complications immédiates et tardives associées à la biopsie du foie ont été observées lors d’une infection par le VIH associée à d’autres facteurs de risque. enregistré tous les spécimens de biopsie du foie & gt; Ils ont ensuite été analysés par un seul pathologiste expérimenté qui n’était pas au courant des données cliniques et biologiques ou du diagnostic clinique effectué par le médecin traitant. les résultats ont été notés en utilisant l’indice d’activité histologique, développé par Knodell et al Ceci incluait le classement de l’activité nécro-inflammatoire et le stade de la maladie. La fibrose a été notée séparément selon les étapes suivantes: F absente; F, fibrose portale; F, fibrose de porte à porte; F, pont-portail central; F, cirrhose De plus, à chaque visite clinique subséquente, une évaluation clinique et un examen physique ont été effectués et des données de laboratoire ont été recueillies auprès de chaque patient. Les analyses de laboratoire comprenaient: numération globulaire complète, numération cellulaire CD et CD, analyses biochimiques sériques , et les mesures du taux d’ALT d’alanine aminotransférase, du taux d’aspartate aminotransférase AST, du taux de γ-glutamyl aminotransférase, du taux de bilirubine totale et de cellules CD de charge plasmatique du VIH ont été déterminées par cytométrie en flux. L’hépatotoxicité a été définie conformément à Sulkowski et al , qui ont utilisé une version modifiée de la définition du AIDS Clinical Trials Group Pour les patients ayant des taux normaux basaux d’AST et d’ALT, une hépatotoxicité sévère a été définie comme une augmentation de & gt; à la fois la limite supérieure des degrés de sévérité normale – Chez les patients avec des niveaux élevés d’enzymes de base, hépatotoxicité a été définie comme une élévation de & gt; La valeur de référence pour toutes les analyses était celle enregistrée à la date de la biopsie hépatique homéopathie. Une analyse personne-années a été utilisée pour calculer l’incidence des événements hépatotoxiques. Les statistiques descriptives ont été exprimées en valeurs médianes et en IC% pour les variables continues ou Pour les besoins de l’analyse et pour augmenter la puissance statistique de l’étude, les patients ont été regroupés en catégories: ceux avec des stades de fibrose légère ou modérée F ou F et ceux avec des stades de fibrose sévère ou de cirrhose F ou FUnivariée l’analyse des facteurs associés à la toxicité hépatique a été faite par le test t de Student et le test U de Mann-Whitney pour les variables continues avec distribution normale et non normale. Le test χ et le test exact de Fisher ont été utilisés pour les variables qualitatives. évalué au moyen d’une analyse multivariée en utilisant un modèle de régression logistique, avec hepat l’otoxicité en tant que variable dépendante P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif et toutes les valeurs de P ont été

Résultats

Caractéristiques de la population Un total de patients ayant subi une biopsie du foie entre octobre et août ont été inclus dans l’étude Les caractéristiques de base sont résumées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients co-infectés par le VHC du VIH et de l’hépatite C au départ, c’est-à-dire le moment de la biopsie dans une étude de l’influence du stade histologique de la fibrose hépatique sur l’hépatotoxicité associée au HAARTTable large ViewTéléchargementCaractéristiques du virus VIH et de l’hépatite C Patients co-infectés par le VHC au départ, c.-à-d. Le temps de la biopsie dans une étude de l’influence du stade histologique de la fibrose hépatique sur l’hépatotoxicité associée au traitement antirétroviral. La durée médiane de l’infection par le VHC était de plusieurs années. infection et le stade de la fibrose r =; P = Le degré de fibrose hépatique n’était pas corrélé avec le nombre de cellules CD initiales, le nombre de cellules CD nadir, la charge VIH ou l’abus d’alcool, mais il y avait une corrélation entre le stade de fibrose et les valeurs ALT r =; P = La relation entre les différentes variables et le stade de la fibrose hépatique est indiquée dans le tableau

Diapositive Analyse des facteurs associés au stade de la fibrose hépatique chez les patients infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C Virus du VHC recevant HAARTTable View largeTélécharger , des épisodes d’hépatotoxicité associée à HAART ont été observés chez% des patients, avec des épisodes chez les patients et des épisodes chez les patients. La toxicité hépatique est survenue en médiane des jours% IC, – jours après le début d’une nouvelle thérapie antirétrovirale. années de traitement Seul un pourcentage des épisodes était associé à des symptômes dont la plupart concernaient des symptômes non spécifiques tels que fatigue, nausée ou malaise. Un jaunisse ou des vomissements étaient observés en% et en% des patients symptomatiques respectivement. Un patient atteint de cirrhose épisode de toxicité hépatique, mais le reste Le nombre médian de CD au moment de l’apparition de la toxicité hépatique était de × cellules / L% CI, × à × cellules / L, et la charge médiane de VIH était inférieure aux limites détectables. une corrélation a été observée entre le stade de la fibrose hépatique et l’incidence de l’hépatotoxicité. Ainsi,% des patients atteints de fibrose au stade F ou F présentaient un ⩾ événement hépatotoxique, comparé au% des patients présentant un risque relatif de stade F ou F; % CI, -; P = tableau Une corrélation entre le risque d’hépatotoxicité et d’autres variables, telles que les résultats de PCR quantitative du VHC, le génotype du VHC ou la durée de l’infection par le VHC, n’a pas été détectée. Les taux d’ALT et d’UI / mL pour les patients qui l’ont fait et les patients qui n’ont pas développé d’hépatotoxicité, respectivement; P = Ce résultat n’a été observé que chez les patients ayant des taux médians d’ALT au stade F ou F de la fibrose, et chez ceux qui l’ont fait et chez ceux qui n’ont pas développé d’hépatotoxicité, respectivement; P =, et cela ne s’est pas vérifié pour les patients ayant des taux d’ALT médian au stade F ou F de la fibrose, et pour ceux ayant une IU / mL, respectivement; P = Nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la toxicité hépatique et le nombre de cellules CD, le taux d’ARN du VIH, ou le nombre de schémas antirétroviraux antérieurs

Tableau View largeTélécharger slideHépatotoxicité, selon le stade de la fibrose hépatique et le traitement reçuTable View largeTélécharger diapositiveHépatotoxicité, selon le stade de fibrose hépatique et le traitement reçuHépatotoxicité chez les patients recevant des INNTI Tous les patients ont reçu un traitement médicamenteux pour une médiane des années% CI, – Dans l’ensemble, les patients ont reçu un traitement HAART sans INNTI au cours de l’étude, sans lien significatif entre la durée du traitement et la gravité de l’hépatopathie chronique. Ainsi, les patients ont reçu de la névirapine pendant une durée médiane de patients atteints de stades de fibrose F ou F, et de jours pour ceux fibro-stades F ou F, et un autre jour pour efavirenz pour jours de fibrose F ou F et jours pour fibrose F ou Fl. a été observé chez des patients alors qu’ils recevaient un patient traité par INNTI Comme l’indique le tableau, le taux de toxicité hépatique était plus élevé chez les patients atteints de fibrose hépatique de stade F ou F qui suivaient un traitement à base d’INNTI que chez ceux qui présentaient une fibrose de stade F ou F et qui n’avaient pas été exposés au NNRTI. Cependant, le risque d’hépatotoxicité pour les patients fibrochémiques de stade F ou F était presque identique, quel que soit le traitement reçu. Les résultats restent inchangés en fonction du nombre de cellules CD, de la charge VIH et de la durée de l’infection par le VHC. analyse comparant des patients ayant eu une fibrose de stade F ou F avec des patients ayant eu une fibrose de stade F ou F, qui utilisaient l’hépatotoxicité comme variable dépendante, seul le risque relatif de fibrose hépatique,; % CI, -; P = et le risque relatif de valeur ALT de référence,; % CI, -; P = pour chaque unité d’augmentation ont été associés au risque de développement de la toxicité hépatique

Discussion

cirrhose En outre, comme discuté ci-dessous, l’incidence de la toxicité était similaire pour tous les schémas antirétroviraux, y compris les INNTI ou les inhibiteurs de protéase, utilisés par les patients co-infectés avec une fibrose légère ou modérée. Patients co-infectés par le VHC Le taux global d’hépatotoxicité sévère observé chez nos patients co-infectés est relativement élevé, comparé aux taux rapportés dans les études précédentes.% -% Sulkowski et al ont trouvé une incidence de ~%, mais seulement% Sulkowski et al ont trouvé une incidence d’hépatotoxicité sévère de% Law et al ont rapporté des données similaires dans une grande étude en Thaïlande, avec une incidence d’hépatotoxicité sévère de% Cependant, seulement% de la population a été confit avec le VHC et le VIH, et une incidence de toxicité hépatique de% a été décrite pour ce sous-groupe de patients Il est à noter que ces études ont été réalisées pendant une période où les INNTI étaient peu utilisées. Néanmoins, Wit et al décrivent une plus grande incidence globale de toxicité hépatique%, en tenant compte du fait que seulement% de leurs patients étaient co-infectés par le VHC. VIH Cette différence entre ces résultats pourrait s’expliquer par l’influence d’autres facteurs dans le développement de la toxicité hépatique, tels que le nombre de cellules CD, l’amélioration du statut immunitaire, la race et le sexe , et, comme le confirment nos résultats, Le besoin d’une biopsie hépatique rend difficile l’évaluation de l’utilité clinique de l’association entre le stade de la fibrose hépatique et le risque de développer une hépatotoxicité médicamenteuse. Plusieurs études ont tenté de corréler la gravité des dommages histologiques avec d’autres variables facilement mesurables, telles que la durée de l’infection par le VHC et les taux de transaminases Cependant, malgré nos résultats, la plupart des études n’ont pas trouvé de corrélation claire entre les durati sur l’infection par le VHC et le stade de la fibrose hépatique , probablement en raison de l’absence d’une infection au VHC et des différences de progression de la maladie chez les patients infectés par le VIH. habituellement associée à une inflammation du foie et à un stade plus avancé de la fibrose , des données récentes ont montré que la biopsie reste fondamentale pour établir la gravité des lésions hépatiques, en particulier lorsque la possibilité de cirrhose est présente. La durée de l’infection par le VHC et l’augmentation des ALT, bien que faibles, pourraient être utiles pour identifier certains patients atteints d’hépatopathie chronique avancée. L’absence de corrélation entre l’utilisation des INNTI et l’émergence de l’hépatotoxicité chez les patients atteints de fibrose F ou F Nous n’avons pas observé une incidence plus élevée de la toxicité hépatique chez les patients atteints de fibrose légère ou modérée et avec l’utilisation de la névirapine, efavire nz, ou des thérapies autres que les INNTI, malgré la co-infection par le VIH et le VHC ou l’altération des taux de transaminases de base. Ce fait suggère que la gravité des lésions hépatiques pourrait être le facteur le plus important expliquant le risque de toxicité pour une grande partie des NNRTI. patients traités, et donc, ce groupe de patients devrait être surveillé de plus près si une décision d’initier un traitement avec des médicaments de cette classe est faite. En outre, l’importance de la gravité des lésions hépatiques pourrait expliquer les données contradictoires entre les différentes études. En raison de sa nature observationnelle, nous ne pouvons pas exclure un biais dans la sélection de la thérapie antirétrovirale Ainsi, le médecin traitant aurait pu sélectionner des médicaments moins toxiques pour ce VHC co-infecté. Cependant, nous avons observé des durées similaires de HAART chez les patients ayant différents stades de fibrose, y NNRTIs Deuxièmement, la plupart des événements de toxicité hépatique étaient asymptomatiques et spontanément résolus sans arrêt du traitement, suggérant que certains événements hépatotoxiques n’avaient pas été diagnostiqués. En outre, notre population a été sélectionnée après biopsie et un biais a été observé pour les patients plus avancés. L’infection par le VHC ne peut être exclue Cependant, l’incidence élevée de la toxicité hépatique est corrélée avec les données histologiques et non avec la durée de l’infection par le VHC ou d’autres données cliniques.En conclusion, notre étude montre l’importance de la maladie hépatique chronique avancée pour expliquer le risque d’hépatotoxicité. Il clarifie les données controversées sur l’incidence de la toxicité hépatique dans cette population et, d’un point de vue pratique, souligne le rôle des lésions histologiques lorsque des médicaments hépatotoxiques potentiels sont utilisés. Études supplémentaires sur l’importance des concentrations plasmatiques de médicaments et le taux de la toxicité hépatique dans ce groupe de patients sont en cours

Remerciements

Soutien financier Laboratoires Boehringer-Ingelheim Subvention inconditionnelle Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit