VIH-UE: Soutenir l’interprétation normalisée du VIH et de la pharmacorésistance en Europe

VIH-UE: Soutenir l’interprétation normalisée du VIH et de la pharmacorésistance en Europe

En tenant compte des données phénotypiques VIH du virus de l’immunodéficience humaine et de l’expérience du VIH et du suivi des patients infectés par le VIH, un groupe d’experts européens a voté un ensemble de règles pour l’interprétation des mutations de la protéase du VIH, de la transcriptase inverse et l’intégrase et un outil automatisé d’analyse de la pharmacorésistance du VIH disponible gratuitement sur Internet http: // wwwhiv-gradede

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est beaucoup moins répandu que le VIH de type VIH et est connu pour être moins pathogène, avec un taux d’infectivité plus faible probablement lié à des niveaux d’ARN viral plus bas. Même si la progression est plus lente Les patients infectés par le VIH peuvent développer une immunodéficience avancée et subir des événements cliniques indésirables La plupart des médicaments antirétroviraux ont été conçus pour le virus du sous-type B du VIH et peuvent ne pas fournir un VIH optimal. Suppression virale La résistance naturelle des INNTI aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et l’absence de tests de charge virale disponibles dans le commerce compliquent le traitement et la surveillance des patients infectés par le VIH. Le VIH et le VIH diffèrent d’environ% au niveau des nucléotides. différences dans les séquences d’acides aminés Les structures de la transcriptase inverse, la protéase et l’intégrase des virus sont relativement similaires, en particulier lorsque les sites catalytiques sont considérés De nombreuses études ont décrit le développement de la résistance au VIH à toutes les classes de médicaments antirétroviraux, mais les informations concernant le VIH, naturellement résistant à l’enfuvirtide et aux INNTI, sont limitées . , VIH- est intrinsèquement ou partiellement résistante à plusieurs inhibiteurs de la protéase et présente une barrière génétique faible aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI et IP Comparé au VIH, il y a beaucoup moins d’expérience de traitement avec un faible nombre de patients antirétroviraux l’instauration de schémas thérapeutiques de première intention chaque année, sans preuve provenant d’essais contrôlés randomisés, et pas de test largement disponible pour la surveillance de la charge virale VIH. En outre, peu de données sont disponibles sur le profil de résistance génotypique sélectionné en cas d’échec virologique. sont principalement issues d’études phénotypiques in vitro ou de rapports de cas in vivo ou d’études pilotes avec un faible nombre Pour résoudre ce problème, nous avons lancé un atelier de consensus international d’experts pour définir l’interprétation normalisée de la pharmacorésistance du VIH mise en œuvre dans un outil Internet

Méthodes

Un panel d’experts de pays européens a établi un ensemble de règles pour l’interprétation des mutations pharmacorésistantes dans les régions VIH-protéase, transcriptase inverse et intégrase. Des règles ont été proposées par chaque membre et modifiées lors de la discussion en considérant les données phénotypiques mutants ou isolats cliniques; les données tirées de l’expérience du VIH; et l’expérience accumulée du suivi des patients infectés par le VIH Basé sur l’outil Internet HIV-GRADE HIV Genotypic Resistance-Algorithm Deutschland; http: // wwwhiv-gradede , un outil Internet a été développé pour rendre le jeu de règles facilement accessible et utilisable

RÉSULTATS ET DISCUSSION

Règles de résistance au VIH et aux drogues

En raison de la résistance naturelle du VIH, l’utilisation des INNTI et de l’enfuvirtide n’a pas été recommandée dans le cadre d’un traitement antirétroviral contre le VIH et les INTI. En outre, des données phénotypiques étaient disponibles sur l ‘impact de ces mutations spécifiques de résistance aux médicaments sur la sensibilité au VIH de tous les patients infectés par le VIH en cas d’ échec virologique. NRTI Le niveau de résistance phénotypique de la mutation pharmacorésistante QM est différent selon la présence de la mutation VI Dans l’infection par le VIH, les mutations associées à la thymidine sont rarement sélectionnées en cas d’échec virologique sauf le SY Révertants / F et codons et KN / R décrits chez certains patients infectés par le VIH en échec virologique Les mutations LV et YF ont été décrites chez des patients présentant une insuffisance virologique. La mutation NS / T a été décrite chez des patients infectés par le VIH ayant échoué à un traitement antirétroviral et le KR est inclus dans l’algorithme REGA http: // regawebmedkuleuvenbe / logiciel / rega_algorithm

Tableau Mutations Associées à la Résistance aux Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse des Nucleosides Mutations du Nom du Médicament Associées aux Résistances Résistantes Associées à la Résistance « Possible » Mutation AZT QMSA / C / F / L / Y parmi: KR, NS / T, KR, YF, KR SA / C / F / L / Y dT Mutation QMSA / C / F / L / Y parmi: KR, NS / T, KR, YF, KR SA / C / F / L / YKR TC / FTC MI / V KR ABC QMKRMI / V mutation parmi: mutations LV, YF parmi: DN, KN / R, MI / V, SA / C / F / L / Y TDF KRQM VI ddI KRLVQM Mutations de nom de médicament associées à des mutations de résistance associées à la résistance « possible » AZT QMSA / C / F / L / Y mutation parmi: KR, NS / T, KR, YF, KR SA / C / F / L / Y dT mutation QMSA / C / F / L / Y parmi: KR, NS / T, KR, YF, KR SA / C / F / L / YKR TC / FTC MI / V KR ABC QMKRMI / V mutation parmi: LV, YF mutations parmi: DN, KN / R, MI / V, SA / C / F / L / Y TDF KRQM VI ddI KRLVQM Abréviations: TC, lamivudine; ABC, abacavir; AZT, zidovudine; dT, stavudine; ddI, didanosine; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovirView LargeHIV- a montré une diminution de la sensibilité à certains inhibiteurs de la protéase comme le fosamprénavir, l’atazanavir et le tipranavir D’autre part, le saquinavir, le lopinavir et le darunavir sont les seuls inhibiteurs de la protéase. des mutations IM, IL, IV, et LM comme étant responsables de la sensibilité réduite à l’IP Les mutations VA, IM et IF issues de patients traités par PI ont été décrites pour générer un niveau élevé de résistance phénotypique au lopinavir, et aussi au darunavir pour la mutation IM [,,] En outre, les mutations de protéase VA, VI, LM et LF sont survenues in vivo sous pression sélective PI [, -] Certaines études ont rapporté que la sélection de l’IM seul ou avec IV, LM, ou LF conduit à plusieurs PI résistance

Mutations de Tableau Associées à la Résistance aux Inhibiteurs de Protéase Mutations du Nom de Médicament Associées à des Résistances de Résistance associées à une Résistance « Possible » SQV GVIM IFIVLM IL / M LPV IV LM mutation parmi: IM, IFIM IFVA VA mutation LF parmi: IM, mutation IF parmi IV, LM DRV IV IV IVIMIV FPV Résistance naturelle ATV Données contradictoires, pas actuellement recommandé TPV Non recommandé Nom du médicament Mutations associées à des résistances Mutations associées à une résistance «possible» SQV GVIM IFIVLM IL / M LPV IV LM mutation parmi: IM, IFIM IFVA VA mutation LF parmi : IM, IF mutation parmi IV, LM DRV IV IV IVIMIV FPV Résistance naturelle ATV Données contradictoires, pas actuellement recommandé TPV Non recommandé Abréviations: ATV, atazanavir; DRV, darunavir; FPV, fosamprénavir; LPV, lopinavir; SQV, saquinavir; TPV, tipranavirView Large Les schémas similaires des principales mutations de résistance décrites dans le VIH sont impliqués dans le développement de la résistance au VIH au tableau des classes de médicaments INI, à l’exception du modèle GS QH, ainsi qu’aux mutations aux positions, Les TA de la région intégrase ont été associées à un haut niveau de résistance phénotypique et ont été sélectionnées in vivo chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance virologique sous régime raltégravir En outre, les mutations secondaires EQ et TA associées à la résistance à INI chez les patients infectés par le VIH en association avec des mutations clés de résistance à l’INI L’elvitégravir et le dolutégravir sont actifs sur des isolats cliniques du VIH in vitro , mais les données ne sont pas suffisantes pour fournir des règles d’interprétation levitraprix.net. Cependant, un taux élevé de résistance croisée entre le raltégravir et l’elvitégravir est attendu

Tableau Mutations Associées à la Résistance aux Inhibiteurs de l’Inhibition Mutations du Nom du Médicament Associées aux Résistances Résistantes Associées à la Résistance « Possible » Mutation du Raltégravir NH / RQK / RYC / G parmi: EQ, TA EQYC / G Mutations du Nom du Médicament Associées aux Résistances associées au « Possible » Résistance Raltegravir NH / RQK / RYC / G mutation parmi: EQ, TA EQYC / G Pour l’elvitégravir et le dolutégravir, les mutations de l’intégrase importantes pour le développement de la résistance seront incluses lorsque plus d’expérience sera acquise. View Large

Outil Internet sur la résistance au VIH et aux drogues

Ces règles ont ensuite été traduites dans une interface de spécification d’algorithme de format interprétable par machine, ASI Ce format interprétable par machine est utilisé par divers outils et a été utilisé pour la première fois par la base de données de Stanford HIV Drug Resistance http: // wwwhivdbstanfordedu L’outil HIV-GRADE a été étendu à l’utilisation de séquences VIH. D’autres séquences consensus ont été générées à partir de l’ensemble de données de séquences de référence fournies par Los Alamos National Laboratories. Les séquences VIH ont été comparées à un groupe ou groupe de B et non à une séquence consensus du groupe VIH le plus prédominant A Ce changement était nécessaire en raison des différences significatives entre les différentes souches VIH Comme l’algorithme REGA pour l’utilisation de la version génotypique de la résistance au VIH est également disponible au format ASI, cet ensemble de règles pourrait facilement être intégré dans le nouvel outil VIH; Actuellement, il est présenté en parallèle sur la même sortie, sélectionnez simplement « REGA-Tool » avant ou après le téléchargement de votre séquence de requête. Les données de séquence peuvent être téléchargées sur le serveur ou simplement saisies dans le formulaire de saisie. fournir une liste de mutations Figure A Dans le cas de fournir une chaîne de séquence d’acide nucléique, la région analysée est identifiée et des données supplémentaires telles que le groupe VIH et un alignement de la séquence sur la séquence consensus spécifique au groupe sont montrées. Pour l’interprétation de résistance sont marqués et mis en évidence en cas de mutation Dans la vue d’interprétation, la sortie de plusieurs systèmes d’interprétation peut être comparée Figure C Bien que seulement nos propres règles et l’algorithme Rega sont implémentés, l’outil peut facilement être étendu autres systèmes d’interprétation Dans le cas des classes de médicaments qui ne sont pas appropriées pour le traitement du VIH, comme les INNTI, il est indiqué que Les médicaments ne sont pas efficaces et ne sont donc pas recommandés

Figure View largeTélécharger slideInternet outil pour l’analyse de résistance aux médicaments de type virus de l’immunodéficience humaine A, formulaire de saisie B, vue d’alignement C, vue d’interprétationFigure Vue largeTélécharger slideInternet outil pour l’analyse de résistance aux médicaments de type virus de l’immunodéficience humaine A, formulaire de saisie B, vue d’alignement C, interprétation Dans ce travail issu d’un atelier d’experts, nous avons développé un ensemble de règles et un outil Internet automatisé pour les analyses de résistance aux médicaments contre le VIH http: // wwwhiv-gradede Dans le contexte de l’infection par le VIH, seul un guidage limité et un L’interprétation de la séquence d’acides était actuellement disponible En combinant la littérature sur les données de résistance aux médicaments VIH et VIH et l’expertise VIH, un ensemble normalisé de règles pour l’interprétation de la résistance aux médicaments a été mis en place. Cet outil et les règles seront librement disponibles sur Internet. règles en vigueur, il sera actualisé sur une base annuelle En conclusion, un ensemble de règles pour l’interprétation du n a été défini pour normaliser les analyses de résistance au VIH et pour améliorer le suivi des patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le septième programme-cadre de la Communauté européenne FP / – dans le cadre du projet Réseau collaboratif de lutte contre le VIH et la résistance aux médicaments anti-VIH CHAIN; Numéro de subvention Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués