Tuberculose humaine due à Mycobacterium bovis aux Etats-Unis, 1995-2005

Tuberculose humaine due à Mycobacterium bovis aux Etats-Unis, 1995-2005

Contexte Il est impératif de comprendre l’épidémiologie de la tuberculose humaine de Mycobacterium bovis tuberculosis aux États-Unis; Cette maladie peut être d’origine alimentaire ou aérienne, et les stratégies actuelles de lutte contre la tuberculose sont dues à Mycobacterium tuberculosis et à la transmission aérienne. Le travail du National Genotyping Service a permis l’identification systématique des isolats du complexe M tuberculosis et a permis la première étude bovis TBMethods Les résultats de l’oligonucléotide espaceur et du typage des unités répétitives mycobactériennes ont été couplés aux données de surveillance nationales correspondantes pour les cas de tuberculose déclarés pour la période 2004-2005 et certains cas pour la période 1995-2003Nous avons également utilisé les données du National Genotyping Service pour évaluer les antituberculeux traditionnels. M Bovis TBRésultats Isolats à partir de 165 14% des 11 860 cas liés ont été identifiés comme M bovis Patients non nés aux États-Unis, patients hispaniques, patients de moins de 15 ans, patients déclarés séropositifs infectés, et les patients atteints de maladie extrapulmonaire avaient chacun une chance ajustée de La plupart des patients hispaniques nés aux États-Unis atteints de tuberculose due à M bovis 29 [906%] sur 32 avaient une maladie extrapulmonaire et leur âge médian global était de 95 ans. Les données du National Genotyping Service ont indiqué que le pyrazinamide- la sensibilité de la définition de cas était de 825% intervalle de confiance à 95%; La prévalence de la maladie extrapulmonaire dans la jeune population hispanique née aux États-Unis semble indiquer une transmission récente de M bovis, possiblement liée à une exposition d’origine alimentaire en raison des différences épidémiologiques significatives entre les deux groupes. profil, comparé à celui de la tuberculose M tuberculose, nous recommandons une surveillance systématique de la surveillance systématique M bovis TB et une meilleure compréhension de la dynamique de transmission de la tuberculose M bovis aiderait à orienter le développement de mesures de contrôle supplémentaires.

Tuberculose La tuberculose due à Mycobacterium bovis est une zoonose qui affecte les humains dans le monde [1, 2] Bien qu’elle ait un large éventail d’hôtes, M bovis infecte principalement le bétail, qui peut transmettre l’agent à l’homme par la consommation de laiterie non pasteurisée. [3] Comme Mycobacterium tuberculosis, M bovis peut aussi être transmis entre personnes par inhalation de gouttelettes infectieuses, en particulier chez les personnes infectées par le VIH [4, 5] Dans les pays développés comme les États-Unis, la pasteurisation du lait et des Le dépistage et l’abattage des bovins infectés ont entraîné une forte diminution de l’incidence de M bovis TB [6, 7] M bovis ont causé jusqu’à 25% des cas de tuberculose humaine dans les pays développés à la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle. 1% à 2% des cas de tuberculose humaine dans les pays développés sont causés par M bovis [7], qui affecte habituellement les personnes qui ont contracté l’infection localement avant la mise en œuvre des mesures de contrôle ou dans les pays en développement. s où les mesures de contrôle n’ont pas été mises en œuvre Cela contraste avec les conclusions d’une enquête menée par la ville de New York sur 35 cas confirmés de tuberculose bovine MBovis pendant la période 2001-2004 [3] Les chercheurs ont conclu que la transmission alimentaire récente aux États-Unis En effet, aucun cas de transmission par voie aérienne, de personne à personne, et aucun des patients de moins de 5 ans décédés à cause de la tuberculose péritonéale n’avaient des antécédents de voyage international car la tuberculose est prédominante. Ces stratégies n’empêchent pas la transmission alimentaire de M bovis Bien que la tuberculose humaine causée par l’une des espèces du complexe M tuberculosis soit à déclaration obligatoire dans tous les cas de tuberculose humaine. Dans les juridictions des États-Unis [8], le système national de surveillance de la TB ne saisit pas les données sur les espèces qui ont causé un cas particulier. En conséquence, les analyses antérieures de natio Les données finales ont été incapables de faire la différence entre les cas de TB provoqués par M bovis, ceux causés par M tuberculosis et ceux provoqués par les 5 autres espèces du complexe M tuberculosis Déterminer quels cas de tuberculose sont causés par M bovis est une première étape essentielle pour élucider la tuberculose. l’épidémiologie de M bovis TB, qui à son tour soutiendrait le développement et la mise en œuvre de stratégies de prévention appropriées causées par M bovis et la TB causée par M tuberculosis, ne peut être distinguée cliniquement, radiographiquement ou pathologiquement chez les patients individuels [9]; Ainsi, l’identification de ces agents pathogènes nécessite des tests de laboratoire. Le test de sensibilité au pyrazinamide peut être utilisé pour dépister le M bovis, en raison de sa résistance inhérente à ce médicament antituberculeux. [10] D’autres méthodes biochimiques peuvent être utilisées Les laboratoires américains ne testent pas de façon uniforme la sensibilité au pyrazinamide ou effectuent généralement les autres tests biochimiques; ils déterminent généralement si un pathogène appartient ou non au complexe M tuberculosis. Des méthodes pour examiner la constitution génétique des isolats du complexe M tuberculosis, tels que le séquençage du gène pncA, marqueur de la résistance au pyrazinamide, ont commencé à émerger au début des années 90. Les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies ont lancé le Service national de génotypage de la TBT, dans le but de génotyper un isolat du complexe tuberculosis 1M de chaque patient aux États-Unis avec une tuberculose confirmée culturellement [12] Isolats sélectionnés de patients soupçonnés de faire partie Notamment, toutes les juridictions américaines n’ont pas participé aux NTGS avant 2006 Conçu principalement comme un outil pour détecter la transmission possible de M tuberculosis, NTGS utilise principalement 2 méthodes de génotypage rapides et standardisées, l’oligonucléotide d’espacement typage spoligotypage et unités répétitives mycobactériennes intercalées MIRU typing [13] Un avantage supplémentaire Nous avons donc utilisé des données nationales de génotypage et de surveillance de la tuberculose liées à la tuberculose pour mener cette première étude épidémiologique nationale américaine sur la tuberculose humaine M bovis avec les objectifs suivants: déterminer la proportion de cas de tuberculose humaine provoquée par M bovis aux États-Unis; déterminer, chez les patients tuberculeux, les facteurs de risque associés à M bovis TB; et pour comparer la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives d’une définition de cas basée sur la résistance au pyrazinamide avec une définition de cas basée sur le génotype

Méthodes

Notamment, la base de données NTGS comprend des résultats de génotype pour les isolats soumis prospectivement à partir de cas de tuberculose confirmés par culture déclarés pour la période 2004-2005 et soumis rétrospectivement À l’inverse, la base de données nationale sur la surveillance de la tuberculose comprend tous les cas de tuberculose déclarés pour la période 1993-2005. Définition des cas basés sur le génotypeM Les isolats du complexe tuberculeux ont été classés M bovis sur la base des résultats du spoligotypage; Le spoligotypage est un outil permettant de différencier M bovis de M tuberculosis qui est plus puissant que les méthodes traditionnelles [15] Cette définition basée sur le spoligotypage nécessite soit 1 l’absence d’espaceurs 3, 9, 16 et 39-43; la présence d’au moins 1 des entretoises 29-32; et la présence d’au moins 1 des espaceurs 33-36; ou 2 l’absence d’espaceurs 3, 9, 16 et 39-43 et ⩾2 copies de la séquence répétée au locus MIRU 24 [16] Les souches Bacille Calmette-Guérin de M bovis ont été définies comme celles répondant aux critères ci-dessus et ayant MIRU Les résultats du génotype des souches Bacille Calmette-Guérin ont été exclus de l’analyse. La maladie causée par les souches Bacille Calmette-Guérin, utilisées dans le vaccin antituberculeux et l’immunothérapie anticancéreuse, est considérée comme associée aux soins de santé et non à La typographie MIRU et le typage MIRU ont également été utilisés pour identifier les isolats de M tuberculosis [13] et les isolats d’autres espèces du complexe M tuberculosis, par exemple Mycobacterium africanum [16]. Les résultats du génotype de l’isolat n’ont pas été identifiés comme indiquant que M bovis ou M tuberculosis ont également été exclus de l’analyse. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SAS, version 91 SAS Institute, et pour tous. tests statistiques, les résultats ont été considérés comme significatifs si P & lt; 05Nous avons comparé les caractéristiques du patient et de la maladie entre les cas de tuberculose M bovis et M tuberculosis et entre les cas TB M bovis chez les personnes nées aux États-Unis et non nées aux États-Unis. nous avons utilisé le test de Wilcoxon à 2 rangs à 1 rang pour comparer les valeurs médianes. Facteurs de risque et de maladie qui étaient statistiquement significatifs P & lt; 05 selon l’analyse bivariée ont été entrés dans un modèle de régression logistique multivariée pour déterminer si certains étaient indépendamment associés à M bovis contre M tuberculose TB Nous avons exclu la résistance aux médicaments du modèle de régression logistique multivariée, parce que les données étaient incomplètes. nous avons limité notre analyse multivariée à une maladie extrapulmonaire ou pulmonaire seulement, en supposant que la TB extrapulmonaire signifie une transmission alimentaire, alors que la TB pulmonaire signifie une transmission aérienne. Nous avons utilisé les facteurs d’inflation de variance et le test de vraisemblance -2 pour évaluer le modèle. pour la colinéarité et l’interaction, respectivement, puis nous avons utilisé l’élimination vers l’arrière pour formuler le modèle final, en ne gardant que des prédicteurs statistiquement significatifs P & lt; La définition du cas de M bovis TB basée sur la résistance au pyrazinamide exigeait que les patients aient un isolat dont les résultats indiquaient une résistance au pyrazinamide et une sensibilité à la fois à l’isoniazide et à la rifampine. La monorésistance du pyrazinamide est une caractéristique de M bovis, mais Des cas rares de monorésistance du pyrazinamide ont été rapportés chez des isolats de M tuberculosis [17]. La sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives de la définition de cas de résistance au pyrazinamide ont été calculées en utilisant la définition de cas de génotype répondait à la définition de cas de TB M bovis mais son isolat était sensible aux 3 médicaments antituberculeux, la juridiction compétente a été contactée pour confirmer les résultats du test de sensibilité au pyrazinamide et a demandé de soumettre un échantillon d’ADN provenant des tests antérieurs. isoler Ces échantillons ont ensuite été étudiés l’utilisation de l’analyse par délétion d’une autre méthode de génotypage permettant l’identification d’agents spécifiques du complexe M tuberculosis [18] et du séquençage du gène pncA [19]

RÉSULTATS

ou un patient donné 764 [333%]; parce que l’isolat n’a pas pu être génotypé 78 [34%]; parce que l’isolat était M africanum 37 [16%]; parce que l’isolat était une souche de référence, indiquant un résultat faussement positif 12 [05%]; ou parce que l’isolat était une souche Bacille Calmette-Guérin de M bovis 10 [04%] Les résultats de typage de Spoligotyping et de MIRU pour 11 860 isolats du complexe tuberculosis M ont été liés aux données de surveillance correspondantes rapportées par 41 états américains Sur les 11 860 cas, 10 319 870% rapporté pour la période 2004-2005 les deux premières années du génotypage prospectif; cela représente 464% des 22 262 cas de tuberculose confirmés par culture déclarés pour la période de 2 ans. Le statut sérologique a été signalé pour 7363 621% des 11 860 cas Un total de 165 M bovis TB a été identifié Tableau 1 La plupart des patients étaient Hispaniques 147 [891 %] de 165 patients atteints de tuberculose due à M bovis; sur les 164 qui ont déclaré un pays de naissance, 117 713% sont nés en dehors des États-Unis, principalement au Mexique 102 [872%] sur 117 patients Aucun des patients atteints de tuberculose due à M bovis n’a été âgé de <1 an. 155 millions de cas de TB bovis avec des résultats de sensibilité au pyrazinamide rapportés, 138 890% des isolats considérés comme résistants au pyrazinamide. Dans l'analyse bivariée, les cas de tuberculose bovine et M tuberculeuse différaient significativement en ce qui concerne les caractéristiques des patients et le tableau des M tuberculosis Les cas de tuberculose pulmonaire ne différaient pas significativement en ce qui concerne la présence d'une cavité sur la radiographie thoracique ou les résultats d'un bacille acidorésistant sur les frottis d'expectoration, 2 facteurs associés à une augmentation de la transmission aérienne de M tuberculose. ont été détectés dans le modèle de régression logistique qui incluait tous les facteurs significatifs dans l'analyse bivariée, à l'exception de la pharmacorésistance Le nombre de naissances, la race / origine ethnique, l'âge, le statut VIH déclaré et le site de la maladie étaient chacun indépendamment associés au résultat; Ainsi, aucun patient n'a été éliminé. Les patients nés à l'extérieur des États-Unis, les patients hispaniques, les patients âgés de moins de 15 ans, les patients infectés par le VIH et les patients ayant une maladie extrapulmonaire avaient une chance ajustée d'avoir M bovis contre M TB table 2Bien que les patients nés aux États-Unis et non nés aux États-Unis avec M bovis diffèrent significativement en ce qui concerne certaines caractéristiques du patient et le site de la maladie dans le tableau d'analyse bivariée 3, un faible nombre de cas exclut l'analyse multivariée. M bovis qui avaient soit une maladie extrapulmonaire ou pulmonaire, 29 906% de 32 patients hispaniques et 3 500% de 6 patients blancs, non hispaniques avaient le premier, une différence qui était statistiquement significative P = 04, par le test exact de Fisher d'origine américaine Patients hispaniques âge médian, 95 ans; la gamme, 1-82 ans étaient également significativement plus jeunes que l'âge médian des patients blancs, non-hispaniques nés aux États-Unis, 665 ans; gamme, 29-87 ans; P = 001Evaluation d'une définition de cas basée sur la résistance au pyrazinamide La sensibilité de la définition de cas basée sur la résistance au pyrazinamide par rapport à la définition de cas basée sur le génotype était de 825% IC 95%, 753% -879%; 127 des 154 isolats de M bovis confirmés génotypiquement avec des résultats déclarés de sensibilité aux médicaments ont été classés M bovis. Inversement, sa spécificité était de 992% 95% IC, 990% -994%, car 9664 des 9738 isolats M tuberculosis confirmés génotypiquement avec des résultats de sensibilité aux médicaments signalés étaient non classifié comme M bovis Enfin, les valeurs prédictives positives et négatives étaient de 632% IC 95%, 561% -698% et 997% IC 95%, 996% -998%, respectivement. Vingt-sept cas TB répondaient à la définition de cas génotypique mais La définition de la résistance au pyrazinamide n'était pas la même. Dix de ces cas concernaient des isolats résistants au pyrazinamide et à l'isoniazide et / ou à la rifampine. Les 17 cas restants concernaient des isolats qui étaient sensibles aux trois médicaments antituberculeux. % de ces 17 isolats en tant que M bovis et ont indiqué que 2 cas impliquaient une infection mélangée à M bovis et M tuberculosis Une analyse de délétion a identifié le 17ème isolat comme Mycobacterium caprae, un autre membre du séquençage du gène PncA du complexe M tuberculosis, a indiqué que tous les 16 isolats identifiés comme M bovis par analyse de délétion étaient résistants au pyrazinamide; Par conséquent, l'État américain a étudié plus à fond ses cas de TB bovis de 6 M répondant à la définition de cas fondée sur le génotype, mais ne répondant pas à la définition de cas de résistance au pyrazinamide, car les isolats respectifs ont été signalés. être sensible aux 3 médicaments antituberculeux L'État a découvert 5 erreurs de déclaration, à savoir les isolats testés résistants au pyrazinamide mais signalés comme étant sensibles et 1 possible erreur de test: l'isolat avait déjà été testé sensible au pyrazinamide mais s'est révélé être résistant au pyrazinamide lors du nouveau test

DISCUSSION

s âgés de moins de 15 ans, les patients déclarés séropositifs pour le VIH et les patients ayant une maladie extrapulmonaire étaient plus susceptibles d’être atteints de tuberculose bovine M que d’être atteints de tuberculose tuberculeuse chez les patients nés aux États-Unis atteints de tuberculose due à M bovis, blanc, non -Les patients hispaniques et les patients hispaniques différaient significativement selon le site de la maladie et l’âge Ces différences pourraient représenter 2 voies distinctes de transmission de M bovis aux États-Unis. La maladie pulmonaire chez les patients blancs non hispaniques et l’âge médian plus élevé de ce groupe 665 des années pourraient indiquer une transmission aérienne de M bovis plus tôt dans la vie – peut-être avant la mise en place de mesures de contrôle de la transmission de M bovis – suivie d’une progression récente vers la maladie. , et la maladie pourrait être le résultat d’une exposition aux aliments. Plusieurs rapports suggèrent que M bovis pourrait être transmis à des individus hispaniques nés aux États-Unis. des produits laitiers non pasteurisés et contaminés du Mexique Premièrement, M bovis TB continue d’être prévalente dans les troupeaux laitiers de certaines parties du Mexique [24], bien que cette maladie ait presque été éradiquée chez les bovins aux États-Unis et au Canada [25]. En 2005, le ministère de l’Agriculture des États-Unis a isolé M bovis du fromage produit au Mexique dans le cadre de son programme d’échantillonnage le long de la frontière américano-mexicaine [26]. , l’enquête épidémiologique sur les cas de TB M bovis à New York a révélé que 19 826% des 23 patients ont déclaré avoir mangé du fromage produit au Mexique alors qu’ils vivaient aux États-Unis [3] Enfin, plus des deux tiers des tuberculeux cette étude est née au Mexique Peut-être que l’infection à M bovis est transmise aux enfants hispaniques nés aux États-Unis qui partagent des aliments, y compris du fromage mexicain non pasteurisé et contaminé avec leur pa les loyers, qui maintiennent les traditions alimentaires de leur pays d’origine La généralisation des résultats de cette étude pourrait être limitée, car la couverture des NTGS est incomplète; Seuls 80% des cas de tuberculose déclarés sont confirmés par culture [8], et tous les isolats ne sont pas soumis à la NTGS avec l’identifiant unique de la juridiction déclarante utilisé pour lier les données nationales de génotype et de surveillance. En outre, la confirmation de la culture de la tuberculose dépend de l’âge, car il est difficile d’obtenir des échantillons d’expectoration d’enfants de moins de 10 ans [27] Nous n’avons pas non plus pu étudier l’exposition aux produits laitiers non pasteurisés, l’historique des voyages, ou la naissance des parents de patients pédiatriques atteints de tuberculose, car le système national de surveillance de la TB ne recueille pas de données sur ces facteurs de risque possibles. Cependant, tous les isolats de M bovis génotypés par NTGS ont été inclus dans cette étude. , les résultats sont cohérents avec ceux des études américaines locales [3,28] Un nombre considérable d’isolats de M bovis confirmés par un génotype ont été signalés comme étant sensibles à pyrazi En raison de la résistance naturelle de M bovis au pyrazinamide, nous nous attendions à ce que le pourcentage de sujets sensibles soit proche de 0% Quatorze cas répondaient à la définition de cas de génotype mais ne répondaient pas à la définition de cas de résistance au pyrazinamide. L’analyse de délétion et le séquençage du gène pncA ont confirmé les résultats de typage de spoligotypage et de MIRU indiquant que ces isolats ont été mal classés par la définition de cas basée sur la résistance au pyrazinamide en raison d’erreurs dans les tests de sensibilité au pyrazinamide ou dans les rapports. identifier les cas de maladie causée par des souches de Bacille Calmette-Guérin incorrectement signalées comme TB, ces résultats démontrent le potentiel de NTGS à évaluer la qualité des données nationales de surveillance de la TB. les problèmes sont impératifs b Etant donné que les profils épidémiologiques de M bovis et M tuberculosis TB diffèrent de manière significative, et parce que la NTGS semble fournir un mécanisme systématique pour identifier M bovis TB et la tuberculose multirésistante. évaluer la qualité des données nationales de surveillance de la tuberculose, nous recommandons d’effectuer une surveillance systématique de la tuberculose bovine M bovis en utilisant des données nationales de génotypage et de surveillance de la tuberculose TBG à mesure que la NTGS mûrit, il devient possible d’estimer valablement l’incidence Enfin, des études supplémentaires sont nécessaires pour établir la dynamique de transmission actuelle de M bovis aux États-Unis, qui, à son tour, dirigerait l’élaboration et la mise en œuvre de nouvelles stratégies appropriées pour contrôler sa transmission.

Reconnaissance

Le génotypage a été réalisé au Département de Santé Publique de Californie et au Département de Santé Communautaire du Michigan et a été financé par les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies. Nous remercions les Docteurs John Jereb et Alexandre Macedo de Oliveira pour leur examen attentif et leurs commentaires perspicaces. d’intérêt Tous les auteurs: pas de conflits