Échec de la monothérapie par la daptomycine pour l’endocardite causée par une souche d’Enterococcus faecium avec des sous-populations résistantes à la vancomycine et à la vancomycine et preuve de la perte in vivo de la grappe de gènes vanA

Échec de la monothérapie par la daptomycine pour l’endocardite causée par une souche d’Enterococcus faecium avec des sous-populations résistantes à la vancomycine et à la vancomycine et preuve de la perte in vivo de la grappe de gènes vanA

Un patient présentant une endocardite native de la valve causée par une souche «hétérorésistante» de la vancomycine d’Enterococcus faecium a présenté un échec de la daptomycine en monothérapie sans résistance à la daptomycine L’organisme infectieux a manifesté une émergence in vivo d’une sous-population sensible à la vancomycine. la daptomycine, la gentamicine et l’ampicilline à forte dose ont éliminé l’infection

La daptomycine présente une puissante activité bactéricide in vitro contre les entérocoques VR résistants à la vancomycine et résistants à la vancomycine. Bien que la daptomycine ne soit pas actuellement approuvée pour traiter l’entérocoque VR ou toute infection à Enterococcus faecium, elle a été utilisée avec succès pour le traitement des tissus mous. Infection et bactériémie Le rôle de la daptomycine dans le traitement de l’endocardite à E faecium n’est pas clair, bien que les modèles animaux suggèrent que l’agent puisse être efficace . mais le mécanisme est inconnu « Hétérorésistance » à la vancomycine est un phénomène extrêmement rare dans le contexte d’une infection à E faecium, seul le cas documenté dans la littérature Nous décrivons un cas d’endocardite causée par une souche VR d’E faecium qui a souffert de daptomycine échec de la thérapie et chez qui une sous-population VS dépourvue du gène vanA est apparue pendant le traitement par la daptomycineCase report A Un patient diabétique âgé de 1 an a été admis à l’hôpital avec des antécédents d’essoufflement, de douleur thoracique et de fièvre. Le patient avait subi un pontage aorto-fémoral droit des mois avant l’hospitalisation. une plaie à l’aine droite causée par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et les streptocoques du groupe B; L’examen clinique a révélé un souffle cardiaque / systolique. L’échocardiographie transthoracique a révélé une masse mobile sur la valvule mitrale, avec régurgitation mitrale sévère. Le patient a commencé le traitement par la daptomycine mg / kg par jour. Après des résultats négatifs consécutifs à une hémoculture, le patient a été sorti de l’hôpital pour suivre un traitement d’une semaine par la daptomycine. Cinq semaines après l’instauration du traitement par la daptomycine, l’échocardiographie transthoracique a révélé une végétation persistante et une perforation de la daptomycine. Valve mitrale La culture d’un échantillon sanguin obtenu lors de la deuxième hospitalisation donnait des streptocoques α et VS E isolat TXc La CIM de daptomycine était mg / L par table Etest Le patient a refusé le remplacement valvulaire Le traitement par daptomycine a été interrompu et le traitement par vancomycine mg / kg par voie intraveineuse chaque h plus ge Les résultats de l’hémoculture sont devenus négatifs le jour de ce traitement, mais des cas récurrents de bactériémie à E. faecium ont été rapportés des semaines après le début du traitement par vancomycine. Cet isolat de E faecium TXc était résistant à la vancomycine et la CMI de la daptomycine. Le traitement par vancomycine a été interrompu et un nouveau schéma thérapeutique associant gentamicine mg / kg toutes les heures, fortes doses d’ampicilline g par jour et daptomycine mg / kg par jour a été instauré. La bactériémie a été résolue et le patient a terminé traitement d’une semaine sans récurrence de l’infection Seul un vertige léger probablement attribuable à l’ototoxicité de l’aminoglycoside a été documenté lors des visites de suivi mois et mois après l’achèvement du traitement

Les CMI de la vancomycine ont été déterminées par la méthode de microdilution sur gélose, selon les directives du Clinical Laboratory Standards Institute , et les CMI de Etest Daptomycine ont été déterminées par des méthodes de microdilution et de macrodilution. en utilisant du bouillon Mueller-Hinton additionné de mg / L Ca et par Etest PFGE des isolats cliniques a été réalisée en utilisant ApaI, comme décrit ailleurs L’ADN digéré a été transféré à une membrane de nylon et hybridé avec une sonde de gène vanA. également détectée par PCR avec des amorces oligonucléotidiques décrites précédemment Pour déterminer si la résistance à la vancomycine était transférable, une expérience d’hybridation entre E faecium TXa une colonie de TXa, le premier isolat récupéré du tableau patient et E faecalis JH- a été réalisée en utilisant des techniques standard. Résultats et discussion Tous les isolats récupérés de la Le premier isolat, E faecium TXa, présentait une CMI de vancomycine de mg / L, certaines colonies se développant dans la zone de Tous les dérivés de colonie obtenus à partir de ce halo d’inhibition présentaient une résistance à la vancomycine et TXa a transféré avec succès la résistance à la vancomycine à E faecalis JH- efficacité, × transunjugant UFC par donneur UFC figure L’hétérorésistance de la vancomycine a été seulement rapportée une fois auparavant dans un isolat d’E faecium récupéré chez un patient atteint d’une endocardite à valve tricuspide; l’isolat original a été initialement rapporté comme VS, avec une MIC de vancomycine & lt; mg / L , par opposition à l’isolat chez notre patient, qui a été rapporté comme VR et a été récupéré des semaines après l’achèvement d’un traitement de vancomycine par mois. Notre patient avait également des antécédents de durée prolongée de thérapie vancomycin, semaines , suggérant que l’utilisation de la vancomycine doit être soigneusement envisagée chez les patients présentant une infection endovasculaire E faecium et des antécédents d’utilisation prolongée de glycopeptides, même si l’organisme semble être sensible in vitro En effet, la vancomycine a été administrée à notre patient après isolement des streptocoques et VS E faecium TXb, avant les profils PFGE, résultant en la réémergence d’un dérivé de VR E faecium TXc provenant vraisemblablement d’une sous-population VR résiduelle Contrairement au cas précédemment rapporté dans lequel le gène vanA a été détecté dans les dérivés résistants et sensibles , nous avons été incapables de détecter le gène vanA soit par hybridation, soit par PCR en utilisant la figure TX de l’isolat VS, ce qui indique que la perte in vivo du groupe de gènes vanA s’est produit; Pour explorer davantage la possibilité de perte de résistance à la vancomycine, l’isolat VR TXa a été cultivé dans un bouillon BHI en l’absence de vancomycine avec des passages pendant la nuit. et les colonies ont ensuite été criblées pour la perte de résistance à la vancomycine. Nous avons détecté des% de colonie VS qui ne portaient pas le gène vanA testé par PCR et hybridation et qui présentaient un schéma PFGE identique à celui des données isolées VR TXa non montrées. perte de gènes VR in vivo était probable chez notre patient Néanmoins, la résistance réémergée après réintroduction de vancomycine, suggérant qu’il y avait des colonies résiduelles contenant les gènes VR qui ont été sélectionnés sur l’exposition à l’antibiotique Cette situation met également en évidence la valeur de PFGE dans la gestion d’une infection difficile à traiter; si les isolats étaient connus pour être la même souche, la vancomycine n’aurait probablement pas été utilisée, car une sous-population résiduelle résistante à la vancomycine aurait été prévue

tes après la digestion par ApaI Lane, E faecium TXb résistant à la vancomycine [VS] Lane, TXa hétérorésistant à la vancomycine Lane, TXa un dérivé de [TX] résistant à la vancomycine [TX]; donneur pour des expériences de conjugaison Lane, TXa un dérivé VS de TXa Lane, TXc VR Lane, E faecalis isolat clinique Lanes et, E faecalis JH-vancomycine MIC, mg / L Lanes et, E faecalis JH- transconjugants vancomycine MIC, mg / LB, Hybridation avec une sonde vanA Des bandes hybrides sont observées dans les voies isolées VR-Efm, et dans les transconjugants E faecalis JH, confirmant le transfert des gènes VR via un plasmide ou transfert direct de chromosome à chromosome à l’aide d’un élément transposable C, PCR utilisant des amorces oligonucléotidiques pour vanA Lane, marqueur de poids moléculaire Lane, TXa hétérorésistant pour vancomycin Lane, TXb VS Lane, TXc VR Lane, TXa un dérivé VR de TXa Lane, E faecium TX vanA contrôle positif Lane, E faecalis JH négatif controlFigure View largeTélécharger slideA, PFGE d’Enterococcus faecium et d’Enterococcus faecalis isolats après digestion par ApaI Lane, E faecium TXb vancomycine sensible [VS] Lane, TXa hétérorésistant à la vancomycine Lane, TXa a vancomycine dérivé [VR] résistant de TXa; donneur pour des expériences de conjugaison Lane, TXa un dérivé VS de TXa Lane, TXc VR Lane, E faecalis isolat clinique Lanes et, E faecalis JH-vancomycine MIC, mg / L Lanes et, E faecalis JH- transconjugants vancomycine MIC, mg / LB, Hybridation avec une sonde vanA Des bandes hybrides sont observées dans les voies isolées VR-Efm, et dans les transconjugants E faecalis JH, confirmant le transfert des gènes VR via un plasmide ou transfert direct de chromosome à chromosome à l’aide d’un élément transposable C, PCR utilisant des amorces oligonucléotidiques pour vanA Lane, marqueur de poids moléculaire Lane, TXa hétérorésistant pour vancomycin Lane, TXb VS Lane, TXc VR Lane, TXa un dérivé VR de TXa Lane, E faecium TX vanA contrôle positif Lane, E faecalis JH négatif La résistance à la daptomycine conduisant à l’échec thérapeutique a été précédemment documentée chez E faecium isolé après des jours de traitement chez un patient atteint de pyélonéphrite et de bactériémie. daptomycine MIC, μg / mL Dans notre cas, malgré cli échec du traitement par la daptomycine, tous les isolats cliniques et les dérivés de laboratoire présentaient des CMI de daptomycine qui se situaient dans la fourchette sensible. μg / mL par la méthode de dilution en bouillon Il est intéressant de noter que les susceptibilités à la daptomycine diffèrent selon la méthode utilisée. Les CMI rapportés par la méthode Etest ont tendance à être supérieurs à ceux rapportés par la méthode de microdilution en bouillon cardiomyopathie. ont été signalés comme résistants à la daptomycine par la méthode Etest, avec une CMI de coupure MIC / CLSI MIC, & lt; mg / L; le premier isolat n’a été testé que lorsque le second a été récupéré, car les tests de sensibilité à la daptomycine ne sont pas systématiquement effectués dans notre hôpital, mais les CMI par bouillon avec les mêmes isolats se situaient dans la fourchette de sensibilité. Dans une étude aux Centers for Disease Control and Prevention Atlanta, GA, les valeurs de CMI par Etest ont tendance à être log plus élevé que les valeurs CMI par microdilution en bouillon Fait intéressant, l’émergence de l’hétérorésistance à la daptomycine après exposition à la vancomycine a été décrite dans le contexte de S aureus mais, à notre connaissance, n’a jamais été documentée dans le contexte des entérocoques. Ce cas illustre les défis thérapeutiques du traitement de l’endocardite VR E faecium, même avec la disponibilité de nouveaux composés. Le patient a finalement reçu un traitement combiné comprenant de la daptomycine à haute dose, des aminosides et un ampli à forte dose. icillin MIC pour les variants, – mg / L, qui ont guéri l’infection A notre connaissance, cette association de traitement n’a pas été évaluée dans le passé Une activité synergique de la combinaison de gentamicine et de daptomycine a été observée in vivo , et de fortes doses. l’ampicilline en association avec un aminoglycoside est recommandée pour le traitement de l’endocardite à VR E faecium si la CMI de l’organisme est & lt; mg / L On ne sait pas si les combinaisons d’ampicilline plus gentamicine ou daptomycine et gentamicine auraient suffi. En résumé, bien que rare, la découverte d’écarts de sensibilité à la vancomycine dans les isolats récupérés chez le même patient au cours du traitement de l’endocardite à E faecium doit alerter le clinicien sur la présence d’une population mixte générant le phénotype hétérogène, en particulier si le patient a déjà reçu un traitement prolongé à la vancomycine et que les isolats présentent des profils d’ECPP étroitement apparentés. Le choix antibiotique pour ces cas est difficile, car les glycopeptides doivent être évités. un échec thérapeutique avec la daptomycine peut survenir même si les CMI se situent dans la plage de sensibilité, comme dans notre cas, un traitement combiné et / ou à forte dose pourrait être envisagé

Remerciements

Nous remercions Cubist Pharmaceuticals pour la fourniture de poudre de daptomycine. Le soutien financier a été partiellement financé par une bourse d’études supérieures de l’Institut Colombien pour le Désarrollement de la Science et de la Technologie, Francisco José de Caldas, Institut National des Allergies et Maladies Infectieuses. conflits d’intérêts BEM a reçu une subvention de Johnson & amp; Johnson, Astellas, et Intercell et a servi en tant que consultant pour Astellas, Theravance, Cubist, Targanta, Johnson & amp; Johnson, et Pfizer CAA a reçu une subvention de Pfizer HT est sur le bureau du conférencier de GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs: pas de conflits