Problèmes cliniques concernant l’aspergillose récidivante et l’efficacité de la prophylaxie antifongique secondaire chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques

Problèmes cliniques concernant l’aspergillose récidivante et l’efficacité de la prophylaxie antifongique secondaire chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques

Les progrès dans le diagnostic précoce et l’introduction d’agents efficaces ont amélioré les taux de réponse de l’aspergillose à la thérapie antifongique primaire. Ces changements permettent la poursuite de la chimiothérapie cytotoxique et / ou la transplantation de cellules souches hématopoïétiques chez un nombre croissant de patients atteints de malignité hématologique https://www.suomi-info.net. les développements ont augmenté l’intérêt pour la prophylaxie secondaire de l’aspergillose, car la reprise de la chimiothérapie myélotoxique chez ces patients est associée à des taux élevés de rechute de cette mycose opportuniste en l’absence de prophylaxie, mais les facteurs de risque d’aspergillose invasive En outre, différencier la rechute de l’aspergillose de la réinfection avec un nouvel isolat d’Aspergillus est problématique en utilisant les outils de laboratoire disponibles. Nous résumons les connaissances existantes concernant la pathogenèse, les facteurs de risque et l’histoire naturelle des aspergillose invasive récidivante et examiner les données limitées concernant le rôle de la prophylaxie antifongique secondaire

Aspergillose invasive IA est l’infection par moisissure invasive la plus fréquente chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques qui présentent une neutropénie sévère prolongée et une immunosuppression due à une chimiothérapie et / ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques. HSCT La pneumonie, avec ou sans sinusite, est la forme la plus courante d’aspergillose Historiquement, le taux de mortalité IA était élevé chez ces patients L’utilisation de nouveaux antifongiques efficaces et moins toxiques, tels que le voriconazole, et la mise en œuvre précoce systématique de tomodensitométrie thoracique à haute résolution entraînant une thérapie antifongique intensive rapide ont amélioré les réponses. et survie De telles stratégies permettent fréquemment le traitement continu de la maladie hématologique avec des cycles consécutifs de chimiothérapie myélotoxique et / ou de greffe de cellules souches du sang périphérique ou de greffe de moelle osseuse. Ces développements ont augmenté l’intérêt pour la prophylaxie antifongique secondaire SAP. la prophylaxie porte un n Risque inacceptable de rechute et de mort chez les patients présentant une immunosuppression ultérieure Nous résumons ici les connaissances existantes concernant la pathogenèse, les facteurs de risque et l’histoire naturelle de l’aspergillose récidivante et le rôle des différentes stratégies de SAP.

Définitions

Nous avons défini l’IA récidivante comme un nouvel épisode d’infection causé par le même isolat d’Aspergillus chez un patient préalablement traité avec un antifongique. Cependant, distinguer l’IA récidivante de la réinfection due à un autre isolat de la même espèce Aspergillus lors d’une immunosuppression ultérieure n’est pas faisable. base unique des bases cliniques et des méthodes de laboratoire conventionnellesNous avons défini un traitement réussi comme résolution ou résolution proche des signes et symptômes attribuables à l’IA, résolution ou amélioration marquée et stabilisation des anomalies radiographiques et stérilisation des cultures si les résultats étaient positifs pour l’IA. Le SAP est la prévention de l’AI récurrente, nous avons défini le SAP comme une administration antifongique par voie orale comme traitement «descendant» pour les IA qui répondaient aux antifongiques systémiques ou à la reprise de l’administration antifongique, avec ou sans autres interventions, par exemple, transfusions de granulocytes chez les patients que apparemment résoudre pendant l’intensification ultérieure de l’immunosuppression

Méthodes de recherche

Nous avons consulté la base de données Medline http: // wwwncbinlmnihgov / entrez / queryfcgi et les articles, chapitres de livres et actes de conférence en anglais pertinents. Nous avons utilisé les termes de recherche « Aspergillus », « thérapie antifongique », « aspergillose récurrente ou invasive ». infections « et » prophylaxie secondaire antifongique « 

Résultats

Nous avons identifié des études qui contenaient des informations adéquates Tous les patients décrits avaient des tumeurs malignes hématologiques, sauf pour les patients qui ont subi une HSCT pour une maladie hématologique non cancéreuse principalement une anémie aplasique Quatre études [,,,] étaient pédiatriques et rapportaient uniquement des patients; cela ne nous a pas permis de tirer des conclusions pour cette catégorie d’âge. Toutes les études évaluant le risque de rechute et la valeur du SAP ont été limitées par de petites populations de patients hétérogènes; conceptions rétrospectives non contrôlées; Les études décrivant les réponses IA primaires au traitement n’incluaient pas de suivi prolongé pour évaluer le taux de rechute. En outre, de nombreuses études n’ont pas documenté l’AI selon les critères consensuels publiés. ; Enfin, l’utilisation fréquente de cointerventions, par exemple, la chirurgie concomitante et SAP rend difficile l’évaluation séparée de chaque intervention. Par conséquent, il convient d’interpréter ces données avec prudence en raison des biais de publication potentiels, tels que: comme signalant uniquement les cas traités avec succès, et biais de mauvaise classification

Pathogenèse de Ia rechute

Bien que la pathogenèse de l’IA récidivante reste floue, le mécanisme le plus plausible est la réactivation d’une infection subclinique latente qui n’a pas été complètement éradiquée par un traitement antifongique. Malheureusement, la résolution apparente des signes attribuables et des anomalies radiologiques de l’IA par antifongiques après rétablissement de l’immunosuppression n’implique pas toujours un remède, car des microfocaux d’infection profonds, c’est-à-dire moins que le seuil de détection avec un scanner à haute résolution [& gt; mm] subsistent, et une réactivation pourrait survenir pendant l’immunosuppression subséquentePourquoi les aspergilli survivent dans les tissus infectés malgré un traitement antifongique adéquat et la récupération éventuelle des neutrophiles n’est pas entièrement comprise La résistance et la tolérance antifongiques ne sont apparemment pas des facteurs majeurs de cette persistance, car les souches résistantes d’Aspergillus fumigatus , même après un traitement antifongique prolongé En revanche, la persistance IA peut résulter d’une mauvaise pénétration des antifongiques dans les zones touchées Aspergillus est une moisissure angioinvasive qui provoque des microinfarctus tissulaires et des zones nécrotiques mal perfusées. D’autres facteurs peuvent également affecter la pathogenèse des rechutes. Par exemple, la réactivation d’herpèsvirus ou d’un virus respiratoire ou d’une infection bactérienne concomitante peut exercer des effets immunosuppresseurs locaux ou systémiques, permettant la récurrence de l’IA Même Aspergillus peut supprimer les réponses immunitaires cellulaires de l’hôte Un autre facteur prédisposant ts à rechute IA est la propagation de IA à des sites où la stérilisation avec des antifongiques est difficile Ceux-ci comprennent les corps étrangers, à savoir, les cathéters veineux centraux , les végétations avec Aspergillus endocarditis , et les lésions nécrotiques osseuses et pulmonaires. différence dans la propension à la rechute chez diverses espèces d’Aspergillus

Facteurs cliniques influant sur l’AI récurrente

L’immunosuppression, bien que difficile à quantifier, est importante à la fois pour le risque et la rechute de l’AI primaire. Ainsi, lors de l’intensification de l’immunosuppression, des facteurs comme la neutropénie induite par la chimiothérapie, sévère et prolongée ; utilisation antérieure de corticostéroïdes surrénaliens ; réactivation d’une infection par le cytomégalovirus; et la leucémie sous-jacente récidivante réduisent la capacité des cellules immunitaires effectrices à contrôler l’infection résiduelle d’Aspergillus dans les zones de lésions tissulaires antérieures, augmentant le risque de rechute Tableau IA énumère les facteurs qui prédisposent les individus à une rechute

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs prédisposant les patients à l’aspergillose invasive récidivante selon la littératureTable Voir grandDisque de téléchargementFacteurs prédisposant les patients à l’aspergillose invasive récidivante selon la littératureRegarding patients atteints de leucémie qui ne subissent pas HSCT, un registre européen prospectif, multicentrique recueilli des données sur ces patients avec une infection fongique invasive traitée, prouvée ou probable Parmi les patients ayant une infection fongique invasive prouvée,% IA avait une analyse de régression logistique qui a prouvé que les prédicteurs d’une infection fongique invasive récidivante lors d’une immunosuppression ultérieure étaient une utilisation de stéroïdes, maladie sous-jacente, utilisation de cytosine arabinoside à haute dose, administration de & gt; antibiotiques, utilisation d’antibiotiques pour & gt; jours, et neutropénie pour & gt; La littérature sur les facteurs de risque de FA récidivante avec HSCT est insuffisante Que les facteurs de risque d’IA bien connus, tels que l’utilisation de corticostéroïdes, neutropénie prolongée, maladie du greffon contre l’hôte GvHD , âge avancé, infection à cytomégalovirus, prophylaxie antivirale avec des agents myélosuppresseurs comme le gancyclovir, et les infections virales respiratoires , s’appliquent également pour l’IA récurrente dans BMT est inconnue Les études rétrospectives publiées avaient de petites populations de patients et, par conséquent, manquent de puissance statistique pour détecter les facteurs de risque de rechute. Offner et al. ont examiné l’effet de variables telles que le type donneur autologue, allogénique allogénique; frère ou sœur incompatibles; donneur assorti ou non apparié, régime de conditionnement, irradiation corporelle totale, déplétion des lymphocytes T, utilisation de la cyclosporine et du facteur de croissance, durée de la neutropénie et GvHD sur le risque de rechute. Aucun de ces facteurs n’a affecté la rechute ou le taux de mortalité lié à l’IA sauf Cependant, même ce résultat devrait être interprété avec prudence, car ceux qui ne recevaient pas ce régime incluaient des patients atteints d’anémie aplasique qui avaient subi un BMT malgré une IA persistante. ; Tous ont eu de mauvais résultats Dans une autre étude rétrospective de patients avec AI connues avant HSCT , les patients% avaient rechute IA En analyse statistique univariée, les facteurs associés à un risque accru d’IA récurrente étaient une durée de traitement antifongique primaire plus courte ⩽ vs & gt; jours, source de cellules souches hématopoïétiques sang de cordon vs moelle osseuse vs sang périphérique, de vs de vs; P =, et diagnostic prouvé ou probable d’IA antérieure versus diagnostic possible En analyse multivariée, seule la durée de la thérapie antifongique avant la transplantation est restée statistiquement significative Plus récemment, les patients présentant une infection fongique invasive prouvée, probable ou possible ont subi une TCSH pendant la prophylaxie avec amphotéricine B systémique; L’âge avancé, l’utilisation des globulines antithymocytaires, la durée de la neutropénie et la GvHD n’étaient pas associés à une incidence accrue d’infections fongiques invasives récurrentes post-transplantation ou au taux de mortalité par infection fongique invasive. Par exemple, selon la littérature limitée, les procédures qui réduisent les durées de neutropénies, telles que les régimes de conditionnement à intensité réduite et l’utilisation du sang périphérique comme source de cellules souches, sont importantes. L’activité clinique de l’AI et le type et l’intensité du traitement antifongique de l’AI primaire peuvent également affecter le risque de rechute après une immunosuppression plus poussée. Dans certaines études, presque tous les patients IA avant de subir une autre chimiothérapie ou BMT est mort rapidement progressive IA malgré traitement antifongique Dans la plupart des séries publiées et des cas d’IA récidivante, les patients ont reçu de l’amphotéricine B désoxycholate ou liposomique seul ou en association avec d’autres antifongiques, par exemple l’itraconazole ou la flucytosine. Les données existantes ne permettent pas de comparer l’amphotéricine B Enfin, le site d’infection initial d’Aspergillus semble influencer le risque de rechute, car la sinusite d’Aspergillus a tendance à rechuter et à se disséminer plus fréquemment. Plus précisément, Viollier et al. ont montré que% des patients leucémiques ayant une sinusite antérieure à Aspergillus présentaient une rechute et une dissémination lors d’une chimiothérapie subséquente. Dans l’étude d’Offner et coll. , tous les patients atteints de sinusite persistante d’Aspergillus sont morts d’IA disséminée

Caractéristiques cliniques de la rechute IA

Offner et al ont signalé une rechute à l’emplacement d’origine chez tous les patients ayant présenté une EI récidivante après une greffe de moelle osseuse et à un autre endroit chez les patients. Dans une étude chez des patients ayant une AI récidivante après une TCSH , Fukuda et al ont trouvé l’IA à l’origine dans tous les cas sauf chez les patients. L’IA récidivante a un taux de mortalité plus élevé que l’IA primaire, allant de% à% dans les études décrites ci-dessus. patients avec une AI documentée auparavant, comparés aux patients avec une aspergillose antérieure possible [,,], reflétant probablement la charge fongique supérieure des anciens patients En outre, le moment de la rechute IA varie grandement Offner et al ont trouvé que la rechute survenait une médiane de plusieurs jours , – jours après BMT, alors que Fukuda et al ont observé que la durée médiane était de plusieurs jours, – jours après HSCT Parce que cette dernière étude a été réalisée des années après la première, les facteurs inclus L’utilisation de nouveaux antifongiques, de nouveaux schémas de conditionnement et de meilleures modalités de diagnostic peut avoir influé sur le moment de la rechute.

Stratégies pour la prévention de l’AI récurrente

Pas d’études prospectives ont examiné SAP ou son rôle dans la prévention des rechutes IA L’expérience existante avec SAP est basée sur des rapports de cas et de petites études rétrospectives tableau Ces études comprenaient un total de patients ayant déjà avéré ou possible AI qui ont reçu une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ou HSCT tout recevant du SAP avec de l’amphotéricine B, de l’itraconazole ou de la flucytosine ou des combinaisons de ces agents, le SAP a eu du succès, car seuls les patients% avaient une rechute documentée. Cependant, le taux global de mortalité était significatif [% ] des patients sont décédés et ont été largement attribués à d’autres causes. Toutefois, l’autopsie n’a été pratiquée que dans une minorité de cas. Par conséquent, il convient d’interpréter ces données avec prudence.

D’après des rapports de patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et d’antécédents d’aspergillose invasive IA ayant subi une chimiothérapie complémentaire CHT et / ou greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCTHors, le fait de ne pas instaurer de SAP chez des patients atteints d’AI précédente augmente de façon inacceptable le risque de rechute:% pas recevoir SAP avait rechute IA après chimiothérapie et / ou table de HSCT Ce risque est significativement plus élevé que celui chez les patients recevant SAP de vs de patients; P & lt; Bien que le risque de rechute de l’IA soit plus élevé chez les patients recevant du SAP avec fluconazole que chez ceux recevant un SAP avec un agent anti-moisissure, aucune étude n’a spécifiquement abordé ce problème.Introduction d’antifongiques fortement actifs contre les espèces Aspergillus, comme le voriconazole , l’itraconazole , les échinocandines , et le posaconazole , ont offert de nouvelles options pour la prophylaxie secondaire chez les patients ayant déjà eu une immunosuppression. Par exemple, des études rétrospectives impliquant des patients leucémiques et des patients atteints d’AI ayant reçu du SAP avec du voriconazole oral ou intraveineux. En outre, dans une récente étude européenne rétrospective multicentrique, les patients ayant une infection fongique invasive antérieure avec IA avérée ont reçu une chimiothérapie supplémentaire et du SAP avec la caspofungine . L’incidence globale de l’infection fongique invasive récidivante La résection chirurgicale des lésions résiduelles d’Aspergillus après l’infection primaire pourrait également prévenir une IA récidivante après une immunosuppression supplémentaire. De nombreux cas de pneumonie IA, abcès, ou sinusite traitée avec la résection des lésions et l’administration d’antifongiques avant la chimiothérapie ou HSCT [,,,,, -,,] Le calendrier et l’ampleur de ces interventions variaient grandement La grande majorité des patients avec les résultats de la plupart des études mais pas toutes, ayant rapporté des taux de mortalité plus faibles chez les patients avec IA traités antifongiques et chirurgicaux que chez ceux recevant uniquement des antifongiques. Cependant, des études [,,] ont montré que la chirurgie n’avait pas risque de récidive d’IA après BMT En outre, bien qu’il n’y ait pas eu de Bien que le rôle de la chirurgie dans la prévention de la rechute de l’IA reste indéterminé, les jeunes patients en rémission hématologique avec de bons états de performance et des lésions d’Aspergillus solitaires semblent bénéficier le plus. En comparaison, la récupération postopératoire Le rôle des facteurs stimulant les colonies hématopoïétiques, tels que le facteur stimulant les colonies de granulocytes, le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages, et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-IFN, peut retarder la chimiothérapie ou la HSCT et donc la rémission hématologique. Dans l’étude de Offner et coll. , seuls les patients ont reçu des facteurs de croissance pendant la greffe de moelle osseuse. L’administration de ces facteurs n’a pas réduit le risque de rechute, mais il y avait une tendance à la rechute. réduire les rechutes, la mortalité globale et les taux de mortalité liés à l’AI La transfusion de granulocytes est restée une intervention expérimentale coûteuse, coûteuse et expérimentale avec une efficacité discutable L’utilisation de granulocytes stimulant les colonies pour stimuler les leucocytes donneurs a augmenté le nombre de granulocytes recueillis et suscité un regain d’intérêt pour cette méthode. ], les investigateurs ont utilisé des facteurs stimulant les colonies de granulocytes – transfusions de granulocytes induites comme SAP pendant HSCT chez et patients avec AI antérieur, respectivement Aucun patient n’a eu une rechute d’infection, mais pendant la période de suivi à long terme, seuls les patients et patients ont respectivement survécu Bien que les investigateurs de la deuxième étude n’aient pas pratiqué d’autopsie, ils n’ont pas énuméré l’IA récidivante comme contribuant à la mort chez les patients restants. En ce qui concerne les stratégies d’augmentation immunitaire adjuvante chez les patients immunodéprimés non immunosupprimés ayant une AI antérieure, aucune étude n’a spécifiquement porté sur la prophylaxie secondaire. travail passionnant sur la faisabilité o L’immunothérapie adoptive avec des cellules T spécifiques d’Aspergillus chez des transplantés haploïdiens avec IA peut ouvrir la porte à de nouvelles interventions immunitaires pour la prophylaxie primaire et secondaire des IA Enfin, la réactivation d’un foyer endogène d’une lésion préexistante d’Aspergillus est le mécanisme de la rechute IA, l’isolement des patients ayant une IA antérieure dans une pièce équipée d’un système de flux d’air laminaire et une filtration de l’air particulaire à haute efficacité peut prévenir la réinfection mais pas une rechute

Diagnostic précoce et traitement de l’AI récidivante

Comme le diagnostic d’une AI récidivante est difficile, un indice élevé de suspicion et une évaluation clinique prudente sont nécessaires. Une évaluation de la stadification complète devrait précéder la reprise de la chimiothérapie et l’instauration de la TCSH chez les patients ayant déjà eu une AI. ; Imagerie CT de la poitrine, des sinus, de l’abdomen et du cerveau; cultures mycologiques appropriées Il n’existe pas beaucoup d’expérience dans l’exécution de nouvelles méthodes diagnostiques non basées sur la culture, telles que Aspergillus galactomannan ELISA et PCR , pour détecter une IA récidivante précoce et initier rapidement une thérapie spécifique aux pathogènes Seuls des rapports anecdotiques suggèrent En outre, l’expérience organisée et les données publiées concernant le meilleur traitement de l’AI récidivante font défaut Presque tous les patients ayant une AI en rechute ont reçu de l’amphotéricine B seule ou en association avec l’itraconazole, avec des résultats médiocres Le nombre de patients ayant survécu à une IA récidivante était trop petit pour tirer des conclusions de leurs schémas antifongiques Cependant, le taux élevé de mortalité chez les patients présentant une AI récidivante montre des approches agressives telles que l’utilisation d’un rétrécissement rapide de l’immunosuppression. aux antifongiques expérimentaux, et la thérapie antifongique plus strate de restauration immunitaire les gies sont nécessaires

Perspectives / Objectifs pour de futures recherches

La mauvaise histoire naturelle de l’IA chez des hôtes hautement immunodéprimés atteints de tumeurs malignes hématologiques a rendu les cliniciens réticents à effectuer une chimiothérapie ou une HSCT autrement vitale avec des schémas de conditionnement myéloablatifs chez des patients ayant une IA antérieure Bien que le rapport risque / bénéfice de transplantation ne soit pas Des études prospectives bien conçues évaluant des antifongiques anciens et nouveaux dans le SAP et des co-traitements, telles que des transfusions de granulocytes stimulées par des facteurs granulocytaires stimulées par des facteurs granulocytaires et une administration antifongique, sont nécessaires de toute urgence. De plus, les recherches futures devraient inclure l’utilisation de techniques d’imagerie innovatrices, par exemple, la tomographie par émission de positrons pour surveiller l’activité métabolique et la viabilité d’Aspergillus dans les nodules pulmonaires après un traitement antifongique primaire et avant une immunosuppression supplémentaire; poursuite du développement et de la normalisation de techniques non fondées sur la culture pour diagnostiquer les rechutes de manière fiable et précoce; utilisation du typage moléculaire pour différencier entre la rechute et la réinfection; l’identification des facteurs de risque et le développement de modèles de stratification des risques pour identifier davantage les patients présentant un risque accru de rechute, par exemple, les patients qui ont des polymorphismes uniques; et développement de stratégies efficaces pour prévenir et traiter les EI récurrentes

Remerciements

DPK a reçu l’Université du Texas MD Anderson Faculté EN Cobb Prix de recherche EndowmentProposition de conflits d’intérêts DPK a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Merck, Pfizer, Fujisawa Pharmaceutical et Enzon Pharmaceuticals et siège au conseil consultatif de Merck et Schering- Plough Research Institute NVS: aucun conflit