Cryptococcus gattii aux États-Unis: Aspects cliniques de l’infection par un agent pathogène émergent

Cryptococcus gattii aux États-Unis: Aspects cliniques de l’infection par un agent pathogène émergent

Voir le commentaire éditorial de Marr – Cryptococcus gattii Cg a provoqué une augmentation des infections dans le nord-ouest du Pacifique nord-américain puisque nous décrivons cette flambée et comparons les aspects cliniques de l’infection aux États-Unis chez des patients infectés par différents génotypes de Cg. les services de santé de l’État ont mené une surveillance passive rétrospective et prospective des infections à Cg, y compris des entrevues avec les patients et des examens des dossiers; Nous avons examiné la fréquence des symptômes et les conditions sous-jacentes chez les patients américains infectés par le Cg et les facteurs modélisés associés à la mort. De décembre à juillet, les infections au Cg ont été signalées au CDC. Quatre-vingt-trois Dix-huit patients à l’intérieur et à l’extérieur du PNW avaient d’autres souches de Cg de type moléculaire. Les patients avec des infections à souches de souches étaient plus susceptibles que ceux avec des infections à souches non épidermiques. avoir des conditions préexistantes% vs%, respectivement; P & lt; et symptômes respiratoires% vs%, respectivement; P = et moins susceptibles d’avoir des symptômes du système nerveux central du système nerveux central% vs%, respectivement; P = Les conditions préexistantes étaient associées à une augmentation du risque de pneumonie et à une diminution des risques de méningite et de symptômes du SNC Dix-neuf pour cent des patients décédés Utilisation de stéroïdes oraux pendant l’année précédente Augmentation des probabilités de décès en analyse multivariée , et VGIIc et les infections à Cg sans surdité aux Etats-Unis. Les cliniciens devraient avoir un seuil bas pour tester le Cg, en particulier chez les patients ayant récemment voyagé vers le PNW

Depuis, les infections par le Cryptococcus gattii humain ont été de plus en plus signalées dans la région nord-ouest du Pacifique nord-ouest des États-Unis, la plupart des cas étant signalés chez des patients non infectés par le VIH de Washington et de l’Oregon. épidémie d’infection à Cg en Colombie-Britannique (C.-B.), Canada, qui est en cours depuis et qui est considérée comme la source probable de la flambée américaine En Amérique du Nord, l’éclosion d’infection à Cg a été associée à une morbidité Bien que de nombreuses idées aient été émises quant à la source et aux raisons de l’éclosion , à ce jour, elles demeurent peu claires et représentent un organisme génétiquement diversifié qui peut être subdivisé en au moins différents types moléculaires: VGI, VGII, VGIII et VGIV L’épidémie d’infection à Cg en Amérique du Nord a largement inclus des sous-types génétiques clonaux de VGII, désignés VGIIa, VGIIb , et VGIIc , d’abord signalé en association avec l’épidémie [,,,]; À ce jour, VGIIc n’a pas été signalé à l’extérieur des États-Unis. Des infections par d’autres sous-types VGII non clonaux ainsi que VGI, VGIII et VGIV ont déjà été signalées ailleurs en Amérique du Nord, souvent chez des patients sains atteints d’une maladie grave du système nerveux central. En raison de leur infection Des rapports rares d’infections historiques de Cg aux Etats-Unis existent également, principalement des infections de type VGI et VGIII du sud de la Californie [,,,] Le CDC, en collaboration avec Nous avons commencé à coordonner la surveillance de la Cg aux États-Unis et à discuter de l’influence possible des types moléculaires de Cg et du statut immunitaire des patients sur la présentation clinique et l’évolution de la maladie.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Surveillance

La surveillance du Cg était passive et en laboratoire et a débuté dans les États du PNW pendant les premiers cas cutané. Un cas a été défini comme une infection à Cg confirmée par culture chez un résident des États-Unis avec un début de maladie en janvier ou après. Au départ, tous les isolats, y compris ceux précédemment identifiés au BCCDC, ont été soumis à l’État du CDC et les services de santé locaux ont effectué des examens des dossiers médicaux des patients ayant un taux de Cg confirmé en laboratoire. l’infection à l’aide de formulaires normalisés, comprenant des questions sur les caractéristiques démographiques, l’apparition de la maladie, les signes et symptômes d’infection, les résultats cliniques et les résultats pour les patients. Les formulaires de rapport ont été transmis aux CDC. Les études de cas des cas survenus avant octobre ont été effectuées rétrospectivement. À mesure que la sensibilisation à l’éclosion augmentait, des cas ont été signalés et des isolats ont été soumis au CDC par d’autres États, le plus souvent par un clinicien sensibilisé à l’éclosion. Un des isolats de Caroline du Nord a été aimablement fourni au CDC par le Dr Joseph Heitman Duke University plusieurs années après la maladie du patient. Les données démographiques et cliniques complètes n’étaient pas disponibles pour tous les patients. Les infections de cas-patient étaient définies comme probablement acquises dans le PNW ou en Colombie-Britannique si le patient résidait à Washington ou en Oregon ou résidait dans d’autres états, mais déclarait un historique résidentiel ou de voyage. à Washington, en Oregon ou en Colombie-Britannique au cours de l’année précédant l’apparition de la maladie les patients résidant à l’extérieur du PNW qui n’ont pas déclaré de résidence ou de voyage à Washington ou Oregon l’année précédente ont été définis comme n’ayant pas été acquis dans la condition préexistante PNW ou BCA a été définie comme l’utilisation de corticostéroïdes oraux pendant l’année précédant le début de la maladie; Infection par le VIH; une maladie pulmonaire, rénale, hépatique ou cardiaque existante; les cancers du sang, le diabète, les troubles du tissu conjonctif ou les affections rhumatismales au début de la maladie; un antécédent de greffe d’un organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques; ou être fumeur au début de la maladie Les conditions d’immunodépression étaient considérées comme des transplantations d’organes solides ou de cellules souches, des troubles du tissu conjonctif, des affections rhumatismales, l’utilisation de corticostéroïdes par voie orale l’année précédente ou une infection par le VIH.

Analyse de laboratoire

Des isolats ont été envoyés aux CDC pour la confirmation de l’espèce et le génotypage de Cg a été confirmé par culture en utilisant de l’agar bleu canavanine-glycine-bromothymol ; Le génotype Cg a été identifié par typage multilocus des loci génétiques URA, IGS, LAC, CAP, GPD, PLB et SOD, comme décrit ailleurs

L’analyse des données

Nous avons comparé les caractéristiques démographiques des patients, les antécédents de voyage, les signes cliniques, les symptômes, les conditions sous-jacentes à la présentation et les résultats chez les patients présentant différents génotypes d’infection. Nous avons comparé le génotype de l’infection, les caractéristiques cliniques et les résultats. Nous avons également évalué les facteurs associés à la mort chez les patients infectés par Cg par analyse univariée et multivariée. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel SAS, version SAS Institute Les risques relatifs et les valeurs P ont été calculés en utilisant le χ ou Fisher exact tests, le cas échéant Le test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les variables continues La régression logistique a été utilisée pour calculer les odds ratios en analyse multivariée Dans le processus de sélection de modèles multivariés, les modèles ont été explorés en utilisant toutes les variables significatives en analyse univariée; les variables qui restaient statistiquement significativement associées au décès ou qui avaient une signification statistique limite ont été incluses dans le modèle final. Le test d’adéquation de Hosmer-Lemeshow a été utilisé pour évaluer l’ajustement du modèle final.

RÉSULTATS

Génotypes Cg

En juillet, un total de patients avait été signalé au CDC; Des isolats de chaque patient ont été reçus au CDC pour le génotypage. Parmi ceux-ci,% étaient des génotypes VGIIa n =, VGIIb n =, ou VGIIc n =; ceux-ci sont dénommés ci-après infections par une souche épidémique Des isolats non-VGIIa / b / c, non infectieux, étaient VGI, étaient VGIII et appartenaient au sous-type VGII, mais pas à une souche épidémique.

Tableau Infectant les génotypes, par état de résidence du patient, parmi les infections humaines américaines de Cryptococcus gattii, – Sous-type infectant Total, non% WA OU ID AK CA NM MT MI NC GA HI VGI VGII VGIIa b VGIIb VGIIc b VGIII a c Total Infecting sous-type Total, no% WA OU ID AK NM NM NM MI NC GA HI VGI a VGII VGIIa b VGIIb VGIIc b VGIII a c Total des abréviations: AK, Alaska; CA, Californie; GA, Géorgie; HI, Hawaii; ID, Idaho; MI, Michigan; MT, Montana; Caroline du Nord, Caroline du Nord; NM, Nouveau-Mexique; OU, Oregon; WA, Washington Le patient a signalé un voyage en Californie pendant l’année précédant l’apparition de la maladie. Les patients ont signalé un voyage prolongé à travers WA et OR pendant l’année avant le début de la maladie.Les patients ont rapporté voyager jusqu’à NM avant l’apparition de la maladie. Parmi ceux-ci, les voyageurs ont déclaré avoir voyagé au moins une fois au cours de l’année précédente dans des régions de la C.-B. ou de l’île de Vancouver où l’infection est endémique. Tous les patients étaient considérés comme susceptibles d’avoir contracté leurs infections. résidant à l’extérieur de l’État de Washington ou de l’Oregon, de l’Idaho et de l’Alaska, ont déclaré avoir fait de nombreux voyages à Washington et en Oregon au cours de l’année précédant le début de la maladie; Ces infections étaient considérées comme probablement acquises dans le PNW Parmi les patients ayant une acquisition probable de Cg dans le PNW ou en Colombie-Britannique,% présentaient des infections de souche, comparé à aucun% des cas d’acquisition de Cg en dehors du PNW ou BC P & lt; ; Table

Tableau Comparaison des génotypes de Cryptococcus gattii selon l’emplacement probable de l’acquisition, Infections US, – Sous-type infectant Probablement acquis dans PNW / BC n = Non acquis dans PNW / BC n = P valeur VGI VGII autre VGIIa VGIIb VGIIc VGIII Souche épidémique & lt; Souche non-émergente Sous-type infectant Probablement acquis en PNW / BC n = Non acquis en PNW / BC n = Valeur p VGI VGII autre VGIIa VGIIb VGIIc VGIII Souche épidémique & lt; Souche non émergée Abréviations: C.-B., Colombie-Britannique; PNW, Pacific NorthwestView Grand

Patients

Le début de la maladie variait de décembre à juin Figure Le nombre de cas signalés à Washington et en Oregon a augmenté chaque année; un nombre croissant de cas ont également été signalés en dehors de ces États en

Figure Voir largeDownload infections slideHuman avec Cryptococcus gattii, par date d’apparition de la maladie et le lieu d’acquisition probable, États-Unis, -Juin Janvier, par la maladie début l’année n = Les données de patients pour les deux première année de rapport et année début ont été portés disparus Abréviation: PNO, Pacifique NorthwestFigure Voir largeDownload infections slideHuman avec Cryptococcus gattii, par date d’apparition de la maladie et le lieu d’acquisition probable, États-Unis, -Juin Janvier, par la maladie début l’année n = Les données des patients pour les deux première année de rapport et année début étaient absents Abréviation: PNO, Pacifique NorthwestDonnées démographiques étaient disponibles pour les patients de cas% L’âge médian était la gamme d’années, – années; % étaient des hommes Dans l’ensemble, les symptômes les plus fréquents étaient les suivants:% de maux de tête,% de nausées,% de toux,% de perte de poids et% de dyspnée. Cinquante-quatre pour cent des patients avaient une pneumonie documentée; % avaient une méningite Cinquante-deux patients% avaient une condition préexistante

≥ ans Sexe masculin / / / Présenter des signes / symptômes Maux de tête / / / Nausée / / / Toux / / / Perte de poids / / / Dyspnée / / / Fatigue / / / Vomissements / / / Fièvre / / / Anorexie / / / Douleurs musculaires / / / Frissons / / / Douleurs thoraciques / / / Sueurs nocturnes / / / Raideur cervicale / / / Vision floue / / / Photophobie / / / Crise / / / Œdème papillaire / / / Tout symptôme respiratoire / / / Tout symptôme CNS / / / Résultats cliniques Pneumonie / / / Méningite / / / Cryptococ- mum: poumon / / / Cryptococome: cerveau / / / conditions préexistantes Toute condition préexistante / / / & lt; Immunodéprimé / / / Utilisation de stéroïdes oraux / / / Maladie pulmonaireb / ​​/ / Maladie rénaleb / / / Antécédents de cancer / / / Diabète / / / Maladie cardiaqueb / / / Greffe d’organe plein / / / Fumeur actuel / / / Condition rhumatismale / / / Pathologie du foieb / / / Trouble du tissu conjonctif / / / Infection par le VIH / / / Résultats hospitalisés / / / Décès de ou avec infection / / / Génotype Global Souche épidémique Souche non-débouchant Caractéristiques N = n = n = P valeur Age, -, – , – Moyenne, plage médiane, années & lt; – – – ≥ ≥ ans Sexe masculin / / / Présentation des signes / symptômes Maux de tête / / / Nausée / / / Toux / / / Perte de poids / / / Dyspnée / / / Fatigue / / / Vomissements / / / Fièvre / / / Anorexie / / / Douleurs musculaires / / / Frissons / / / Douleurs thoraciques / / / Sueurs nocturnes / / / Raideur du cou / / / Vision floue / / / Photophobie / / / Crise / / / Œdème papillaire / / / Tout symptôme respiratoire / / / Tout Symptôme CNS / / / Résultats cliniques Pneumonie / / / Méningite / / / cryptococcomes: poumon / / / cryptococcomes: cerveau / / / conditions Tout conditionA pré-existante préexistantes / / / & lt; Immunodéprimé / / / Utilisation de stéroïdes oraux / / / Maladie pulmonaireb / ​​/ / Maladie rénaleb / / / Antécédents de cancer / / / Diabète / / / Maladie cardiaqueb / / / Greffe d’organe plein / / / Fumeur actuel / / / Condition rhumatismale / / / Maladie hépatiqueb / / / Trouble du tissu conjonctif / / / Infection par le VIH / / / Résultats hospitalisés / / / Décès de ou avec infection / / / Les états préexistants spécifiques sont présentés en proportion de tous les patients avec des informations sur cette condition , dyspnée et / ou douleur thoracique; tout symptôme du SNC comprend la raideur de la nuque, la vision floue, l’œdème papillaire, la photophobie et / ou la saisie. Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaine, certains patients ont eu & gt; Condition clinique préexistante Pas de transplantViewView LargeLa présentation clinique différait par le génotype infectant de Cg. Les cas d’infection par une souche épidémique étaient plus susceptibles de présenter des symptômes de maladie respiratoire, y compris la toux P = ou la dyspnée P =; En revanche, certains signes cliniques correspondant à une pression intracrânienne élevée, y compris la céphalée P =, la vision floue P =, ou la crise P =, étaient plus fréquents chez les patients atteints d’infections à souches non épidémiologiques. avait des symptômes respiratoires documentés, comparé à% des patients avec des infections non-souches de souche P =, alors que% des patients avec des infections non-souches avaient des symptômes CNS documentés, comparé à% des patients avec des infections de souche épidémique P =; Tableau La présence d’une affection préexistante était plus fréquente chez les patients atteints d’infections dues à une éclosion de souche que chez les patients souffrant d’une infection due à une souche non épidémique%; P & lt; ; Les conditions immunodéprimantes étaient également plus fréquentes chez les patients atteints d’une infection par une souche, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. Tableau Aucune condition préexistante unique, à l’exception d’un antécédent de cancer P =, différait en fréquence par le génotype Cg Le tabagisme actuel était la seule condition préexistante signalée pour les patients; avait une infection de type éclosion-souche La présence de tout état préexistant était positivement associée à une pneumonie, une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire à la présentation et négativement associé au sexe masculin, à la méningite et aux symptômes du SNC. , et la présence de cryptococas ne sont pas différents entre les patients avec et ceux sans sans une condition préexistante données non montrées

Tableau Associations entre les caractéristiques des patients et les résultats, Cryptococcus gattii Flambée, États-Unis, – Analyse univariée Analyse multivariée Variable Variable RR% CI Valeur P OR% CI P valeur Toute condition préexistante versus aucune Sexe masculin – Pneumonie – Dyspnée – Tout symptôme respiratoire – Méningite – Maux de tête – Saisie – Vision floue – Photophobie – Tout symptôme CNS – Décès de ou avec Cg Catégorie d’âge & lt; – – – – Ref NA – – ≥ – ≥ par rapport à & lt; ans – – Pneumonie – Méningite – Toute condition préexistante – Immunocompromisante – Maladie hépatique – NI NI Diabète – NI NI Utilisation de stéroïdes oraux – – Tout symptôme CNS – – Analyse univariée Analyse multivariée Variable Variable RR% CI Valeur P OR% CI Valeur P Toute condition préexistante versus aucune Sexe masculin – Pneumonie – Dyspnée – Tout symptôme respiratoire – Méningite – Maux de tête – Saisie – Vision floue – Photophobie – Tout symptôme du SNC – Décès de ou avec Cg Catégorie d’âge & lt; – – – – Ref NA – – ≥ – ≥ par rapport à & lt; ans – – Pneumonie – Méningite – Toute condition préexistante – Immunocompromisante – Maladie du foie – NI NI Diabète – NI NI Utilisation de stéroïdes oraux – – N’importe quel symptôme CNS – – Abréviations: Cg, Cryptococcus gattii; CI, intervalle de confiance; SNC, système nerveux central; NI, non inclus; OU, odds ratio; Réf, groupe de référence; RR, risque relatif non transplantate View Large En comparant les caractéristiques des cas avec les infections VGIIa, VGIIb et VGIIc, les cas avec infection VGIIb étaient plus susceptibles que ceux avec infection VGIIa d’être de sexe masculin; P =, et les patients atteints d’une infection à VGIIa étaient plus susceptibles que ceux avec une infection VGIIb de présenter des nausées de vs de; P = Les autres patients et les caractéristiques cliniques, y compris le résultat du patient, ne différaient pas entre les patients avec des données d’infections VGIIa, VGIIb ou VGIIc non montrées

Résultats patient

Quatre-vingt-onze pour cent des patients ont été hospitalisés et% sont décédés d’une infection à Cg, une médiane de jours après l’apparition de la maladie. En analyse univariée, âge ≥ ans, diabète, maladie hépatique et antécédents d’utilisation de stéroïdes oraux augmentent le risque de décès. P ≤; Tableau La présence de tout symptôme du SNC lors de la présentation était associée à des analyses univariées avec un risque de décès réduit P = Le risque de décès n’était pas différent entre les patients avec et sans pneumonie, méningite, toutes les conditions préexistantes ou toutes les conditions immunodéprimantes. modèle multivarié qui comprenait la présence de tout symptôme CNS à la présentation, l’âge ≥ ans, et l’utilisation de stéroïdes oraux l’année précédente, l’utilisation de stéroïdes oraux est restée positivement associée à la mort P = et les symptômes du SNC sont restés négativement associés à la mort. ajustement adéquat pour le test d’adéquation des données, P =; Table

DISCUSSION

Bien que nous ayons identifié peu de cas infectés par le VIH et infectés par le VIH, la proportion d’infection par le VIH parmi tous les cas de Cg était nettement supérieure à la moyenne de la population , ce qui suggère que, bien que rare En tant que facteur de risque, l’infection au VIH peut augmenter le risque de développer une infection clinique au Cg aux États-Unis. Ces résultats sont similaires aux précédents rapports de la Colombie-Britannique et contredisent la perception commune que l’infection est exclusivement En outre, nous avons constaté que des antécédents d’utilisation de stéroïdes oraux étaient associés à une augmentation des risques de décès chez tous les patients d’intérêt, ayant un SNC. un symptôme lors de la présentation était fortement associé à une diminution du risque de décès. Cela pourrait être attribuable à la fréquence moins élevée des états préexistants chez les patientes. Par ailleurs, une reconnaissance précoce de la maladie peut survenir chez les patients présentant des symptômes du SNC, ce qui entraîne un traitement plus précoce et amélioré. Cependant, la taille de notre échantillon était faible et les futures études portant sur les facteurs associés à la mort du patient Les infections à Cg de souche non épidermique n’ont jamais été signalées dans un foyer d’expansion clonale. De même, le Cg de souche non épidémique aux États-Unis ne semble pas se développer par clonage, et ces infections sporadiques devrait être considéré de manière indépendante – mais pas avec moins d’inquiétude – de la flambée en cours dans le PNW. À noter que le Cg a déjà été signalé aux États-Unis, principalement dans le sud de la Californie [,,]; une étude récente d’isolats humains de Cg prélevés dans le sud et le centre de la Californie au cours des premières années a montré que VGIII était VGI et VGII , similaire au profil génotypique des isolats de Cg que nous avons trouvé en dehors du PNW. que les infections VGI et VGIII Cg observées en Californie peuvent être représentatives d’une endémicité Cg de longue date dans l’état. En outre, des infections sporadiques au Cg sont rarement survenues chez des patients provenant d’Etats extérieurs au PNW dans le passé [,,] On ne sait pas si les infections signalées dans d’autres États sont attribuables à une sensibilisation et à une surveillance accrue ou si elles représentent un problème de santé publique non reconnu dans ces régions. La sensibilisation et la surveillance de ces infections sont importantes pour déterminer le fardeau des infections non le PNWIn contraste, l’expansion clonale des souches de Cg de l’épidémie représente un nouveau problème de santé en Amérique du Nord Avec exi Il est difficile de prédire l’étendue de la propagation géographique ou humaine future de ces souches épidémiques. Une surveillance et une collecte améliorées et continues des données cliniques sur ces infections seront essentielles pour comprendre la nature précise des différences entre celles-ci et celles qui ne le sont pas. Aux États-Unis, nos données ont plusieurs limites. Premièrement, nous avions un nombre limité d’infections à souches non épidémiques et, par conséquent, certaines associations épidémiologiques pouvaient être obscurcies ou, inversement, surreprésentées. Deuxièmement, nos données reposent sur le fonctionnement précoce. Etant donné que tous les laboratoires cliniques ne déterminent pas l’identité de Cryptococcus au niveau de l’espèce et que de nombreuses infections sont diagnostiquées à l’aide d’un test d’antigène seul, les infections par les espèces gattii ne sont pas diagnostiquées. Probablement présumé être dû à Cryptococcus neoforma Troisièmement, l’analyse multivariée était limitée en raison de la petite taille de l’échantillon et de la colinéarité parmi certaines des variables examinées. Quatrièmement, nos données sur le traitement étaient incomplètes et ne permettaient pas d’analyser les résultats des patients en Enfin, en raison des niveaux différents de connaissance et de notification des cliniciens pour le Cg entre le PNW et les autres États, la déclaration des infections à Cg provenant d’États hors du PNW n’est pas comparable à la déclaration dans le PNW. En résumé, nous décrivons une flambée continue d’infection par le Cg aux États-Unis avec une morbidité et une mortalité associées importantes. En raison de cette forte mortalité, la prise en compte de l’infection par le Cg chez les patients présentant des symptômes respiratoires avec ou sans la méningite coexistante, en particulier chez les personnes exposées au PNW, est justifiée Les cliniciens dans toutes les régions des États-Unis devraient être conscients de ce pathogène nouvellement émergent et de la diversité des signes cliniques et des symptômes qui peuvent survenir avec l’infection par le Cg.

Remarques

Remerciements

Nous remercions le Département de Santé de Louisa Castrodale Alaska, le Département de Santé de Sarah Park Hawaii, le Département de Santé de Kris Carter Idaho et le Département de Santé de Kimberly Signs Michigan pour leur aide; Randall Nett Montana Département de la santé pour la collecte de ces données; tous les membres du Groupe de travail sur la santé publique Cryptococcus gattii du Nord-Ouest du Pacifique pour une discussion académique des données; et les cliniciens qui ont rempli les formulaires de rapport de cas dans de nombreux états

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués