Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire: une réévaluation

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire: une réévaluation

Les personnes atteintes d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine qui commencent une thérapie antirétrovirale lorsqu’elles sont très immunodéficientes sont sensibles aux troubles de la reconstitution immunitaire. Les maladies les plus courantes sont les IRD qui semblent résulter de la restauration d’une réponse immunitaire dérégulée contre des agents pathogènes spécifiques. antigènes Essentiellement, tout pathogène pouvant provoquer une infection opportuniste par immunodéficience cellulaire peut provoquer une IRD lorsque les réponses immunitaires spécifiques aux pathogènes se rétablissent au cours du traitement antirétroviral. Dans les pays pauvres en ressources, Mycobacterium tuberculosis et Cryptococcus neoformans sont les agents pathogènes les plus importants. provoque une morbidité importante et la dernière cause une mortalité importante IRD associée à ces pathogènes est caractérisée par des réponses inflammatoires sévères et est souvent appelée reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire Prévention et les stratégies de traitement pour IRD sont de Une reconstitution immunitaire après traitement antirétroviral peut également être associée à une maladie auto-immune ou à une sarcoïdose, toutes deux semblant avoir une immunopathogénèse différente de celle de l’IRD, mais les données préliminaires démontrent l’efficacité de la corticothérapie.

Thérapie antirétrovirale contemporaine Le TAR est à la fois puissant et tolérable pendant de longues périodes Par conséquent, une majorité de personnes infectées par le VIH qui obtiennent une adhésion optimale au traitement antirétroviral subiront au moins une inversion partielle des déficiences immunitaires induites par le VIH et reconstitueront le système immunitaire. une reconstitution immunitaire complète survient, mais il est clair que les patients qui commencent un traitement antirétroviral lorsqu’ils sont très immunodéprimés sont sensibles aux troubles de la reconstitution immunitaire Un groupe de ces troubles est caractérisé par une maladie inflammatoire et / ou auto-immune. syndrome inflammatoire de reconstitution IRIS Il est devenu évident qu’IRIS consiste en plusieurs troubles distincts qui semblent résulter d’un dysfonctionnement des aspects de la reconstitution immunitaire qui affectent la restauration des réponses immunitaires spécifiques des agents pathogènes et / ou de la régulation immunitaire. Bien qu’il soit reconnu qu’il existe encore des incertitudes sur l’immunop l’athogenèse d’IRIS, des informations suffisantes provenant d’études clinicopathologiques et immunologiques ont été obtenues pour permettre une discussion de l’étiologie des différents composants. Dans cette revue, les composants d’IRIS seront considérés séparément comme maladie de restauration immunitaire IRD, qui est une conséquence de la restauration d’une réponse immunitaire contre des antigènes pathogènes spécifiques entraînant une immunopathologie et une maladie auto-immune associée à la reconstitution immunitaire et une sarcoïdose; ce sont aussi des résultats indésirables de la reconstitution immunitaire, mais ils ne sont pas directement liés à la restauration des réponses immunitaires spécifiques des agents pathogènes

Table View largeTélécharger la diapositiveImmune reconstitution chez les patients infectés par le VIHTable View largeTélécharger la diapositiveImmune reconstitution chez les patients infectés par le VIHEn ce qui concerne l’IRD chez les patients infectés par le VIH, cette revue se concentrera tout particulièrement sur les aspects suivants: immunopathogenèse de l’IRD , parce que les études de l’immunopathogenèse ont le potentiel non seulement d’améliorer les méthodes diagnostiques et le traitement, mais aussi de fournir de nouveaux aperçus sur les caractéristiques des réponses immunitaires spécifiques des agents pathogènes et leur régulation. Cette information pourrait aussi s’appliquer à d’autres situations. Par exemple, chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques et / ou chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur intensif. Deuxièmement, la revue se concentrera sur l’IRD du SNC et la troisième, l’IRD dans les pays pauvres en ressources; les deux sujets posent des problèmes majeurs dans la pratique clinique

IRD

L’aspect le plus important de la reconstitution immunitaire est la restauration des réponses immunitaires contre les antigènes pathogènes spécifiques. Lorsque cela se produit chez des patients infectés par un pathogène, le résultat souhaité est l’éradication – ou au moins le contrôle – de l’infection. la réponse immunitaire restaurée provoque l’immunopathologie tout en éradiquant l’infection L’inflammation qui survient peut être mal interprétée comme une infection opportuniste, mais elle résulte de la restauration, plutôt que de la perte, d’une réponse immunitaire pathogène spécifique et est donc IRD plutôt qu’une maladie d’immunodéficience. [,,] Comme indiqué dans le tableau, une évaluation des caractéristiques clinicopathologiques et immunologiques des maladies infectieuses chez les patients recevant un traitement antirétroviral peut différencier IRD de la maladie d’immunodéficience Bien que l’IRD entraîne généralement une inflammation des tissus infectés par le pathogène, une maladie proliférative cellulaire peut également survenir. comme illustré par les cas de sarcome de Kaposi qui sont est pire ou présente pour la première fois après le début du traitement antirétroviral

Diapositive Différentes caractéristiques de la maladie de restauration immunitaire et de la maladie de l’immunodéficience chez les patients infectés par le VIHEssentiellement, tout pathogène pouvant causer une infection opportuniste à la suite d’une réponse immunitaire cellulaire altérée peut provoquer une IRD après que les réponses immunitaires spécifiques du pathogène soient rétablies par l’ART L’hépatotoxicité associée à l’ART ou les hépatites chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou l’hépatite C peuvent également résulter de l’IRD dans le foie. L’infection par le virus C Il semble également que l’infection par le VIH elle-même puisse provoquer une IRD Les infections qui provoquent l’IRD peuvent être subcliniques avant le début du traitement antirétroviral et peuvent être démasquées par la réponse immunitaire Ce type d’IRD se manifeste généralement pendant les premiers mois. et les pathogènes viables peuvent être isoler provenant d’échantillons prélevés sur des sites corporels affectés, en particulier en cas de nécrose tissulaire L’initiation de TAR chez un patient récemment traité par une infection opportuniste peut également entraîner une IRD, qui peut apparaître comme une rechute paradoxale de l’infection. La forme de l’IRD est également plus fréquente au cours des premiers mois de traitement, mais elle peut se manifester plus tard. Chez les patients atteints de tels cas, la réponse immunitaire semble être contre les antigènes des pathogènes non viables; par conséquent, les pathogènes ne peuvent pas être cultivés à partir de biopsies ou d’échantillons de fluides prélevés sur des sites infectés. IRD paradoxal associé à une infection à Mycobacterium tuberculosis ou cryptococcique traitée est un problème particulièrement notable chez% -% des patients tuberculeux traités et% -% des patients avec une infection cryptococcique traitée IRD paradoxal est également illustré par l’uvéite de récupération immunitaire, qui survient dans les yeux précédemment atteints par la rétinite cytomégalovirus Cette condition se présente généralement des mois après le début de l’immunothérapie IRT immunopathologie de l’IRD. Déterminé par le pathogène provoquant L’examen des caractéristiques histopathologiques et / ou de l’infiltrat cellulaire inflammatoire des tissus ou organes affectés a démontré que les cellules T CD prédominent dans IRD qui est provoquée par des virus tels que JC virus , VIH et cytomegalovirus En revanche, l’inflammation granulomateuse prédomine habituellement dans IRD est provoquée par des champignons, tels que les espèces Histoplasma et les cryptocoques ; par des protozoaires, tels que les espèces de Leishmania ; et chez les mycobactéries, telles que M tuberculosis, Mycobacterium leprae et les mycobactéries non tuberculeuses Chez les patients atteints de tuberculose M ou cryptococcique IRD, l’inflammation est souvent associée à d’autres caractéristiques d’une réponse immunitaire Th, y compris un nombre accru de lymphocytes T circulants qui produisent l’IFN-γ lorsqu’ils sont stimulés par des antigènes pathogènes spécifiques L’IRD mycobactérienne peut également présenter une suppuration des ganglions lymphatiques ou d’autres organes affectés [,,,] L’immunopathologie dans de tels cas n’est pas claire à l’heure actuelle. reflètent une réponse Th contre les antigènes mycobactériens , car les réponses Th induisent une inflammation qui est souvent médiée par les neutrophiles L’immunopathologie de l’IRD qui se présente comme une maladie proliférative cellulaire est vraisemblablement différente et pourrait refléter la production de cytokines induisant la prolifération cellulaire. par des données préliminaires provenant de tests sérologiques d’échantillons de patients ayant développé le sarcom de Kaposi Après un ART Les tests sérologiques ont également été utiles dans d’autres situations, par exemple pour les patients infectés par le VIH et la co-infection par le virus de l’hépatite B, qui ont présenté des poussées hépatiques après le début du traitement antirétroviral; l’augmentation des taux plasmatiques de médiateurs immunitaires suggère que les éruptions reflètent IRD dans le foie L’examen des échantillons de liquide intraoculaire a démontré qu’une augmentation de la production d’IL est une composante de l’immunopathologie dans l’uvéite de récupération immunitaire. est le résultat d’une réponse immunitaire de caractère «protecteur» mais excessive par degré, probablement parce qu’elle est insuffisamment régulée. La cause du défaut putatif de la régulation immunitaire n’est pas claire et risque d’affecter plusieurs populations de cellules immunitaires. Figure Les données préliminaires indiquent que les patients atteints de tuberculose M ou cryptococcique IRD ne possèdent pas moins de cellules T circulantes régulatrices CD, CDhi, CDlo et FoxP T que les patients qui ne développent pas de IRD En effet, la proportion de lymphocytes T circulants CD avec un immunophénotype T réglementaire est augmenté chez les patients présentant une immunodéficience sévère induite par le VIH en association avec l’activation immunitaire A def L’effet des voies régulatrices induites par des cellules immunitaires adaptatives et / ou innées reste une possibilité

associée à une infection cryptococcique, elle est caractérisée par une forte pression d’ouverture du LCR et est associée à un taux de mortalité élevé Preuve que ceci est IRD plutôt qu’immunodéficience, le tableau inclut l’échec, dans la plupart des cas, à cultiver des cryptocoques à partir des échantillons CSF, bien que l’antigène cryptococcique soit généralement présent Bien que la méningite résultant de l’IRD cryptococcique «paradoxale» puisse se manifester pendant les premiers mois de TAR, elle survient souvent plusieurs années après le début du traitement . La méningite est probablement le résultat d’une réponse immunitaire contre les antigènes cryptococciques conservé dans les méninges – semblable à la réponse immunitaire qui entraîne une lymphadénite médiastinale chez certains patients atteints de IRD cryptococcique Une exacerbation de la méningite chez un patient recevant un TAR efficace peut poser un dilemme diagnostique, car on ne sait pas si elle représente une récidive de la l’infection en raison d’une immunodéficience persistante ou représente IRD résultant d’une n réponse immunitaire contre les antigènes cryptococciques conservés La distinction est importante, car la corticothérapie pourrait être envisagée pour traiter l’IRD mais pourrait exacerber une infection cryptococcique active résultant d’une immunodéficience persistante. L’IRD pose de nombreux problèmes de diagnostic et de prise en charge du SNC. Cependant, il présente également des opportunités pour comprendre l’immunopathogenèse et améliorer les méthodes diagnostiques, car les marqueurs de l’immunopathologie peuvent être examinés dans des échantillons de LCR. Les marqueurs possibles incluent les populations lymphocytaires activées et la production intrathécale d’anticorps contre les pathogènes pouvant provoquer l’IRD. JC virus Les tests diagnostiques qui évaluent les réponses immunitaires spécifiques au cryptococcus dans le sang et / ou le LCR doivent également être évalués chez des patients infectés par le VIH cryptococcique chez des patients infectés par le VIH provenant de régions pauvres du monde. une complication importante de la TAR chez les patients infectés par le VIH des pays pauvres en ressources , en particulier chez les patients également infectés par M. tuberculosis IRD associée à une infection M tuberculosis précédemment traitée est communément appelée IRIS tuberculose et présente une variété de présentations cliniques , y compris la pneumonite, la lymphadénite, l’iléite, l’hépatite, les masses suppurantes et le sérum us effusions [,, -] Utilisation des ressources de soins de santé pour traiter la tuberculose IRIS est un problème important, mais la mortalité est rare, la mort survenant chez ~% des patients Le diagnostic est souvent problématique, surtout dans les régions les plus démunies du monde La tuberculose qui se manifeste après le début du traitement antirétroviral est également un problème important chez les patients infectés par le VIH provenant de pays pauvres en ressources; l’incidence chez ces patients est ~ fois plus élevée que chez les patients infectés par le VIH des pays riches en ressources La tuberculose qui apparaît après l’initiation du TAR apparaît également comme une IRD, mais l’immunopathogenèse peut être différente de celle de la tuberculose. Des études prospectives de l’IRD dans une population sud-africaine ont montré que la IRD cryptococcique est une complication moins fréquente de l’ART que la tuberculose IRD . Cependant, la mortalité est beaucoup plus fréquente chez les patients atteints de IRD cryptococcique. de% -% signalés en Afrique du Sud et en Ouganda La mortalité associée à l’IRD pourrait donc contribuer aux taux plus élevés de décès prématurés et de perte de suivi après le début du traitement antirétroviral chez les patients des pays pauvres , comparé à ceux des pays riches en ressources Prévention et prise en charge de l’IRD L’incidence de l’IRD paradoxale associée à l’infection à M tuberculosis, à Cryptococcus s l’infection par le cytomégalovirus est plus élevée chez les patients qui ont reçu moins de traitement contre l’infection que chez ceux qui ont reçu plus de traitement [, -,] Cela reflète probablement une plus grande quantité d’antigène qui déclenche la réponse immunitaire. retarder le début du traitement antirétroviral chez les patients recevant un traitement contre une infection opportuniste réduira le risque d’IRD. Cependant, les risques de développer l’IRD doivent être mis en balance avec les risques d’aggravation de la maladie si le TAR est différé. retarder le traitement antirétroviral ne doit pas être généralisé et doit être examiné dans des essais cliniques randomisés pour chaque pathogène. La base factuelle pour produire des recommandations sur le traitement de la IRD est très limitée et repose fortement sur des observations cliniques et des avis d’experts. devrait être réservé aux cas les plus graves; ceci est particulièrement vrai de la corticothérapie, qui peut augmenter le risque de réactivation d’autres infections latentes. Le traitement antirétroviral ne doit être interrompu que si la maladie est mortelle En cas de IRD paradoxale, le traitement de l’infection opportuniste doit être poursuivi pour supprimer la réplication du pathogène provoquant réduire la charge d’antigène

Maladie auto-immune associée à la reconstitution immunitaire

Diverses maladies auto-immunes ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH répondant au traitement antirétroviral. Dans la grande majorité de ces cas, l’association avec la reconstitution immunitaire induite par le TAR n’est pas une coïncidence. Cependant, la maladie de Graves été rapporté dans & gt; Les patients infectés par le VIH , qui fournissent des preuves convaincantes qu’au moins cette maladie auto-immune particulière est une complication de la reconstitution immunitaire induite par l’ART Le nombre médian de lymphocytes T CD avant le début de TAR chez les patients présentant une maladie de Basedow La reconstitution était des cellules / μL gamme, – cellules / μL, indiquant que l’immunodéficience sévère antérieure est un facteur de risque majeur Contrairement à IRD, la maladie de Graves a été associée à un délai médian de présentation de ~ mois après le début de la maladie ARTGraves et d’autres maladies auto-immunes L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal contre la maladie de Crohn qui entraîne une déplétion importante des lymphocytes T et B. Par conséquent, la maladie de Graves qui survient après la reconstitution immunitaire semble être associée à une reconstitution immunitaire après l’utilisation du traitement par alemtuzumab chez les patients non infectés par le VIH. affecter les personnes qui ont récupéré de l’épuisement sévère des cellules T L’immunopathogenèse des maladies de Graves e après la récupération de l’épuisement sévère des lymphocytes T n’a pas été défini, mais pourrait résulter d’un défaut acquis de tolérance immunitaire qui entraîne une susceptibilité accrue aux maladies auto-immunes Il existe des preuves préliminaires d’un défaut de la Certains patients infectés par le VIH Les défauts de la tolérance des cellules T périphériques n’ont pas été étudiés, mais pourraient inclure une altération de la fonction du récepteur immunorégulateur des lymphocytes T antigène des lymphocytes T cytotoxiques CTLA- Cette molécule semble jouer un rôle important dans le maintien de la tolérance des lymphocytes T autoantigènes thyroïdiens Patients infectés par le VIH ayant un nombre de lymphocytes T CD nadir & lt; cellules / μL et qui ont connu une augmentation substantielle de leur nombre de cellules T CD tout en recevant un TAR ont augmenté les proportions de cellules T CD circulantes produisant CTLA- Ceci pourrait entraîner des niveaux plus élevés de CTLA soluble circulante, ce qui compromet l’interaction de CTLA- avec ses ligands CD ou CD sur les cellules présentatrices d’antigènes Une investigation supplémentaire du rôle de CTLA- dans la maladie auto-immune associée à la reconstitution immunitaire est nécessaire

Sarcoïdose associée à la reconstitution immunitaire

La sarcoïdose est une autre complication potentielle de la reconstitution immunitaire chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral , et chez les patients ayant reçu un traitement par alemtuzumab et / ou ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques Autres maladies inflammatoires, y compris photodermatites chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral peut également être une complication de la reconstitution immunitaireSarcoïdose chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent un traitement antirétroviral peut se présenter jusqu’à plusieurs années après le début de l’ART Les caractéristiques cliniques de la sarcoïdose sont similaires à celles de la sarcoïdose chez les patients Patients non infectés par le VIH Une sarcoïdose a été rapportée après l’utilisation d’un traitement par IL- ou IFN-α chez des patients infectés par le VIH et des personnes non infectées par le VIH Par conséquent, il semble que la reconstitution immunitaire des causes, y compris l’infection par le VIH, est associée à une susceptibilité accrue aux L’immunisation qui induit les réponses immunitaires Th contre les antigènes inconnus qui sous-tendent l’inflammation granulomateuse de la sarcoïdose La susceptibilité aux réponses immunitaires dysrégulées est vraisemblablement accrue par l’utilisation de l’IFN-α ou de l’IL-thérapie, qui améliorent les réponses Th au VIH- Chez les patients infectés recevant un TAR, il est important de différencier la sarcoïdose associée à la reconstitution immunitaire de l’IRD qui entraîne une inflammation granulomateuse, telle qu’une IRD mycobactérienne ou fongique. La mesure d’une réponse d’hypersensibilité retardée à la tuberculine par un test cutané peut aider à différencier la reconstitution immunitaire. sarcoïdose associée à l’IRD mycobactérienne, car une réponse est absente chez les patients atteints de sarcoïdose mais est souvent présente chez les patients atteints de IRD mycobactérienne

Conclusions

Ces pathologies auront leur plus grand impact dans les pays pauvres en ressources, où les patients sont souvent très immunodéficients et infectés par un agent pathogène opportuniste au début du traitement. Les efforts des médecins traitant les patients immunodéficients infectés par le VIH devrait être axée sur l’augmentation des connaissances sur l’immunopathogenèse de ces conditions, de sorte que les tests de diagnostic et les stratégies de prévention et de traitement peuvent être améliorées

Remerciements

Soutien financier Conseil national de la recherche médicale et médicale d’Australie Conflits d’intérêts potentiels MAF: no conflicts