Immunologie de Bacille Calmette-Guérin et sujets connexes

Immunologie de Bacille Calmette-Guérin et sujets connexes

Ce supplément est basé sur un atelier tenu à Toronto, en Ontario, en juillet, sur le site du promoteur, Pasteur-Mérieux-Connaught Canada. L’atelier de jour portait sur les réponses immunologiques au BCG, son utilisation dans la prévention de la tuberculose et le traitement et la prophylaxie du cancer de la vessie, et ses applications potentielles pour d’autres cancersCet atelier a présenté une opportunité passionnante de réunir des groupes distincts de chercheurs: ceux des maladies infectieuses et de l’immunologie et ceux de l’oncologie urologique. parler ensemble, mais cet atelier a représenté une opportunité importante pour les deux groupes, puisque le mode d’action du BCG dans les deux domaines semble étroitement lié. Nous avons donc discuté de la tuberculose tuberculeuse, de l’utilisation du BCG dans le cancer de la vessie superficielle et des applications potentielles du BCG. Il est bien connu que l’incidence de la tuberculose aux États-Unis a montré une stabilisation plutôt que la prédiction continue Cependant, si la situation est mauvaise aux Etats-Unis, elle est bien pire en Afrique, où des projections très alarmantes montrent l’incidence attendue de la tuberculose active. La tuberculose est plus grande en raison des différents taux de prévalence du VIH au cours des prochaines années Le diagramme de Venn montre la situation de la tuberculose en perspective Parmi le milliard de personnes dans le monde, un tiers ou un milliard sont infectés par la tuberculose. l’infection, il y a une incidence annuelle de millions de cas, dont un million meurent. On estime que des millions de personnes ont été infectées par le VIH, parmi lesquelles des millions ont également la tuberculose primaire. chaque année, il y a environ un million de personnes infectées par le VIH qui développent une tuberculose active et qui ont également un SIDA définissant le SIDA Parmi les personnes infectées par le VIH, l’incidence de la tuberculose active est de ~% par an ou% sur une vie estimée Le journal local de l’autre semaine contenait un article décrivant les soldats canadiens qui étaient revenus de l’ex-Yougoslavie avec TB Toronto Star, juillet. par conséquent, demandez-vous si les soldats canadiens devraient recommencer à recevoir le vaccin BCG

Figure Vue largeTélécharger Diagramme de Venni de la tuberculoseTop et de l’infection à VIH et de la co-infectionFigure Voir grandTélécharger Diagramme de Venni de la tuberculoseTopulation tuberculose-VIH et co-infectionSi la tuberculose est un problème de plus en plus reconnu aujourd’hui, un problème dévastateur au début de ce siècle. Chaque année, deux chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille ont commencé à travailler sur un vaccin contre la tuberculose. Leurs noms, le bactériologiste Albert Calmette et le vétérinaire Camille Guérin, sont devenus attachés au vaccin; le bacille Calmette-Guérin, ou BCG Calmette et Guérin, a d’abord isolé une souche de Mycobacterium bovis connue sous le nom de «tuberculose bovine» et étroitement apparentée au bacille tuberculeux humain Mycobacterium tuberculosis du pis de une vache tuberculeuse Ils ont trouvé qu’ils pouvaient atténuer la pathogénicité de l’organisme en la cultivant dans un milieu constitué de bile de vache, de pommes de terre et de glycérine. Ils ont administré expérimentalement la souche atténuée à plusieurs vaches et ont démontré une protection contre le TBFrom. Calmette et Guérin ont passé le temps de l’organisme. Enfin, ils ont administré leur vaccin par voie orale à un bébé dont la mère était décédée de tuberculose et dont la grand-mère était le principal dispensateur de soins depuis la mort de la mère. n’a pas développé la tuberculose Après la publication de ses résultats, l’Institut Pasteur a commencé à produire en série Distribuer le vaccin Par la suite, un stock de semences primaire de ce vaccin original a été distribué à de nombreux fabricants, y compris Connaught; la figure montre l’histoire de cette distribution

Figure View largeTélécharger la diapositiveHistoire du BCG et de certaines de ses souches actuelles RIVM, Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu; OMS, Organisation mondiale de la SantéFigure View largeTélécharger diapositiveHistoire du BCG et de certaines de ses souches actuelles RIVM, Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu; OMS, Organisation mondiale de la SantéIl y a eu un épisode désastreux dans la ville allemande de Lübeck, où des personnes vaccinées par le BCG sont mortes de tuberculose. La contamination de la culture du BCG par Mycobacterium tuberculosis a été prouvée par la suite. Cependant, ce n’était que le début de la controverse concernant la sécurité et l’efficacité du BCG!Il a montré que le groupe témoin avait significativement plus de TB active et guérie que le groupe avec des cancers mortels. En général, l’incidence de la TB active était au moins égale à celle des tumeurs malignes. Inversement, il a montré une incidence significativement plus faible de cancer chez les patients mourant de la tuberculose que chez les sujets témoins similaires appariés Pearl a conclu qu’un certain antagonisme mutuel entre la tuberculose et le cancer existait, la base de qu’il a été incapable d’expliquer Cette découverte a stimulé certains chercheurs italiens à utiliser M tuberculosis comme chimiothérapie anticancéreuse dans un modèle animal; Au cours des années suivantes, une approche mycobactérienne de la thérapie anticancéreuse n’a été envisagée que sporadiquement jusqu’à ce que Zbar et al aient mené des études séminales au National Cancer Institute des États-Unis, démontrant les propriétés inhibitrices des tumeurs du BCG injectées chez les animaux. L’effet de la survie du BCG sur la croissance tumorale a été évalué. Une inhibition complète de la tumeur a été observée lorsque l’infection par le BCG vivant a eu lieu au site d’inoculation de la tumeur. Cette inhibition n’était pas imputable à un effet cytotoxique direct de BCG vivant, mais a été médiée par une réponse immunologique DTH retardée aux organismes infectants Les animaux qui ont rejeté les cellules tumorales sur le site d’une infection par BCG ont montré une croissance tumorale supprimée et des réactions DTH à une provocation subséquente des cellules tumorales [Un certain nombre d’organismes BCG était nécessaire, et] la suppression optimale de la tumeur nécessitait le BCG vivant, Le Dr Alvaro Morales, de l’Université Queen’s à Kingston, en Ontario, a choisi d’instiller le BCG de façon intravésicale, c’est-à-dire à partir du travail animal de Zbar et al. Les résultats, publiés dans Morales et al , constituent la première immunothérapie prouvée contre le cancer hyperplasie. Puisque nous discuterons longuement du cancer de la vessie, il est utile de décrire le rôle actuel du BCG dans son traitement. et préventionBCG est utilisé pour le cancer superficiel de la vessie, qui englobe à la fois le carcinome plat et disséminé in situ CIS, et les tumeurs papillaires frondlike des stades Ta confinés à la muqueuse vésicale et T envahissant la lamina propria mais pas la couche musculaire sous-jacente. tumeurs papillaires superficielles est par résection chirurgicale au cours de la résection cystoscopique transurétrale BCG est ensuite instillé par voie intravésicale après l’enlèvement de ces tumeurs papillaires s, pour prévenir ou retarder la récidive Ainsi, l’utilisation du BCG dans ce contexte est strictement pour la prophylaxie. Toutefois, CIS ne peut pas toujours effectuer une résection transurétrale complète, car elle peut ne pas être détectable et peut être trop étendue. La guérison du CIS est connue comme une réponse complète et est définie comme la disparition complète de tout signe de cancer de la vessie, par exemple, sur la cystoscopie, les biopsies aveugles et la cytologie de lavage de la vessie pendant une période définie, par ex. , ⩾ mois Parmi les patients CIS qui subissent une réponse complète, le BCG intravésical remplit également la même fonction prophylactique que chez les patients atteints de tumeurs papillaires mais sans CIS En résumé, pour les patients atteints de tumeurs papillaires et sans CIS, la mesure d’efficacité la plus pertinente est le temps à la récurrence; pour les personnes atteintes d’une ECI avec ou sans tumeurs papillaires coexistantes, le résultat d’efficacité le plus pertinent est une réponse complète; et, pour ceux qui subissent une réponse complète, le délai de récidive est également pertinentAdministré par voie intravésicale pour le traitement du cancer de la vessie superficielle, Connaught BCG a été étudié dans des essais de phase III à grande échelle menés par le Southwest Oncology Group. comparé BCG à la doxorubicine intravésicale, qui était un médicament chimiothérapeutique intravésical standard. Cette étude a été suivie par une seconde étude, SWOG , comparant différents schémas thérapeutiques de Connaught BCG intravésical: traitements hebdomadaires administrés sur des semaines d ‘«induction» versus traitements sur plusieurs années. Le BCG « entretien » a induit une réponse complète chez les patients CIS, comparé au% observé chez ceux traités par la doxorubicine. L’administration de plus de BCG était meilleure: l’utilisation d’une induction de «  » instillations pendant des semaines augmentait le taux de réponse ces études, en termes de survie sans cancer à un suivi moyen des années,% des patients ayant reçu le BCG étaient indemnes de cancer, comparé à% des patients ayant reçu la doxorubicine Dans l’étude SWOG, au recul moyen des années,% des patients en entretien étaient vivants et indemnes de cancer, contre% des patients dans le groupe induction-only Ces résultats sont affichés dans des tableaux et

Tableau View largeTélécharger slideÉtudes comparatives sur l’efficacité de Connaught BCG: schémas thérapeutiques et taux de réponse completsTable View largeTélécharger slideÉtudes comparatives sur l’efficacité de Connaught BCG: schémas thérapeutiques et taux de réponse complets

Tableau View largeTélécharger slideÉtudes comparatives sur l’efficacité de Connaught BCG: nombre de patients vivants et exempts de récidiveTable View largeTélécharger slideÉtudes comparatives sur l’efficacité de Connaught BCG: non de patients vivants et exempts de récidiveBien que le BCG soit clairement le traitement le plus efficace pour le cancer superficiel de la vessie, La plupart des patients peuvent s’attendre à avoir des effets secondaires, mais la plupart d’entre eux ne mettent pas la vie en danger, mais sont tout simplement inconfortables et désagréables. Plus le BCG est administré, plus les effets secondaires sont fréquents. l’incidence des effets secondaires Il existe une faible incidence d’effets secondaires dangereux, allant de la prostatite granulomateuse ou épididymite BCG symptomatique à une infection systémique grave au BCG avec hépatite granulomateuse et / ou infection pulmonaire au BCG miliaire ou au sepsis BCG menaçant le pronostic vital. associé à intravésical Connaught BCG Main Le BCG donne des résultats d’efficacité bien meilleurs que le BCG par induction mais au prix d’une plus grande toxicité. La question pertinente est donc de savoir comment maintenir ou peut-être améliorer l’efficacité du BCG de maintenance intravésicale tout en réduisant la toxicité. mécanisme d’action du BCG dans le cancer de la vessie

Tableau View largeTélécharger la lameIncidence des événements indésirables fréquents associés à une instillation pendant l’induction vs thérapie d’entretien avec Connaught BCGTable View largeTélécharger la diapositiveIncidence des événements indésirables fréquents associés à une instillation pendant l’induction vs thérapie d’entretien avec Connaught BCGFigure montre le mécanisme d’action du BCG intravésical contre superficiel cancer de la vessie D’abord, le BCG s’attache à la muqueuse vésicale via les récepteurs de la fibronectine. Ensuite, les bactéries sont phagocytées par les macrophages et présentées aux ganglions lymphatiques régionaux. L’activation des lymphocytes T régionaux et la sécrétion de diverses cytokines surviennent. La destruction des cellules tumorales et de l’urothélium adjacent par des cellules T cytotoxiques, qui reconnaissent la coexpression des antigènes HLA et BCG, semble se produire. Par conséquent, le mécanisme d’action du BCG dans le cancer de la vessie est probablement spécifique. -BCG immunité à médiation cellulaire, qui peut en effet être le mécanisme probable du BCG en tant que vaccin antituberculeux

Figure View largeTélécharger slideMécanisme d’action intrinsèque du BCG intravésical contre le cancer superficiel de la vessieFigure View largeTélécharger le slideMécanisme d’action intravésical du BCG intravésical contre le cancer superficiel de la vessieNous bouclons ainsi la boucle pour expliquer les intérêts de recherche des participants à cet atelier. les études SWOG qui ont établi le BCG comme traitement de choix pour le traitement et la prophylaxie du cancer de la vessie superficielle, examineront l’efficacité et l’innocuité du BCG intravésical pour cette indication. Les Drs Elizabeth de Boer et Dennis Schamhart, Stephen Prescott et Timothy Ratliff Les Drs N Buu et Erwin Schurr discuteront d’un gène murin qui existerait chez l’homme et qui affecterait la susceptibilité ou la résistance au BCG induite par les macrophages Peut-être inspiré par la catastrophe de Lübeck , Lübeck est bien représentés ici par les Drs Herbert Flad, S Brandau et Andreas Böhle, qui discuteront respectivement des cellules tueuses activées par le BCG et du rôle potentiel de la pentoxifylline