Corrélats complexes de la protection après la vaccination

Corrélats complexes de la protection après la vaccination

Dans plusieurs articles précédents, j’ai tenté d’analyser et de simplifier le sujet des fonctions immunologiques induites par la vaccination qui corrèlent avec la protection contre l’exposition ultérieure aux agents pathogènes D’autres auteurs ont également écrit sur le sujet, et récemment nous avons proposé la terminologie pour apporter une certaine clarté sémantique. La généralisation que les anticorps induits par les vaccins empêchent l’acquisition alors que les fonctions immunitaires cellulaires restent claires, mais cette simple distinction devient floue dans de nombreux cas. Les anticorps et les réponses cellulaires sont multiples et redondants, de sorte que les vaccins protègent Fonction Ainsi, cet article vise dans le sens opposé à la simplicité de représenter la complexité des corrélats, ou plutôt la complexité des fonctions immunitaires mécanistes qui contribuent à la protection cialis générique. Les corrélats non mécanistes qui sont pratiquement utiles mais pas véritablement protecteurs seront mentionnés au passage.

corrélats, coqueluche, cytomégalovirus, VIH, Ebola « Tout devrait être rendu aussi simple que possible, mais pas plus simple » -Albert Einstein

Réponses immunitaires mécanistes

La floraison de l’immunologie a abouti à l’identification de nombreuses fonctions différentes des cellules B et T L’anticorps diffère non seulement en quantité, mais en avidité et dans les spécificités des épitopes sur les protéines ou les polysaccharides du pathogène microbien ciblé. La mémoire, à la fois effectrice et centrale, est la clé du succès des vaccins en usage pratique En général, la mémoire centrale est très utile dans les maladies à longues périodes d’incubation, mais la mémoire effectrice, la persistance des cellules productrices d’anticorps, est essentielle à la protection contre la plupart des infections. L’identification des sous-ensembles de lymphocytes T a introduit de nouvelles complexités: Alors que la distinction Th / Th des lymphocytes T auxiliaires est encore importante, nous avons maintenant des lymphocytes T auxiliaires folliculaires Tfh, Th, et des lymphocytes T régulateurs Tregs Les cellules Tfh sont importantes dans l’expansion de B cellules, les cellules Th agissent pour empêcher le transport muqueux des microbes, et Tregs modulent les réponses immunitaires En outre, les rôles des cellules T CD et CD ont été reconnus depuis longtemps comme importation La fourmi dans la destruction des cellules infectées Ainsi, une grande variété de cellules immunitaires et de fonctions sont impliquées dans le contrôle des infections et toute assignation d’une des fonctions immunitaires mécanistes qui contribuent à la protection des mCoP doit reconnaître que d’autres peuvent être impliqués comme compléments ou co-corrélats de protection. Ailleurs, nous avons examiné les corrélats de la protection pour tous les vaccins autorisés , alors que nous citons ici quelques exemples de vaccins autorisés et d’exemples intéressants de vaccins en cours de développement.

Facteurs qualitatifs influençant les corrélats mécanistiques

Comme indiqué précédemment , la protection doit être définie par rapport à quoi: infection de la muqueuse sans propagation, invasion, infection symptomatique, maladie grave ou autre manifestation clinique Le moment du test d’immunité, qu’il soit pris au pic de réponse Après avoir été vacciné ou juste avant l’infection, les résultats peuvent être différents. En outre, les facteurs pathogènes et hôtes doivent être pris en compte pour définir un corrélat. La dose infectieuse est le facteur pathogène le plus important. les facteurs qui influencent les corrélats incluent l’âge; la susceptibilité génétique, les types de CMH du complexe majeur d’histocompatibilité étant les plus influents; la nutrition, car elle influence les réponses de l’hôte; sensibilisation préalable à des organismes apparentés antigéniquement au pathogène; Le meilleur exemple de variabilité quantitative d’un mCoP est la maladie pneumococcique invasive Les niveaux d’anticorps opsonophagocytaires protecteurs diffèrent selon les sérotypes En outre, bien que le vaccin antipneumococcique conjugué soit efficace partout dans le monde, le niveau d’anticorps nécessaire pour prévenir le pneumocoque invasif En outre, la protection contre les infections des muqueuses telles que l’otite moyenne aiguë nécessite clairement plus d’anticorps anti-IgG IgG sériques, vraisemblablement parce que la diffusion à partir du sérum est nécessaire si l’immunoglobuline A sécrétoire locale est absente

Vaccins autorisés

Grippe

Les multiples corrélations de protection proposées pour les vaccins antigrippaux fournissent un exemple parfait de la complexité du sujet . L’anticorps sérique est clairement un mCoP important, mesuré soit par inhibition de l’hémagglutination HAI soit par microneutralisation, et joue également un rôle dans la clairance. comme prévention de l’acquisition Bien qu’un titre HAI ait été pris par les autorités réglementaires comme le niveau qui protégera la plupart des gens, il y a un désaccord quant à savoir si ce nombre est correct, et en tout cas la protection semble être une fonction continue , avec des titres plus élevés donnant des niveaux plus élevés de protection Dans une étude d’un vaccin produit par culture cellulaire, un titre de: a été déclaré adéquat , bien que pour ce lecteur il est apparu que: était un pari plus sûr chez les enfants, il a été affirmé qu’un titre de: est nécessaire Dans une autre étude, des doutes ont été exprimés quant à la valeur de l’anticorps sérique, mais les données semblaient confirmer la valeur protectrice. De titres & gt ;: ou & gt ;: Ainsi, bien que le titre d’anticorps sérique ne soit pas complètement protecteur en soi, le: titre semble être un corrélat statistique raisonnable pour une efficacité de% -% contre les symptômes cliniques de l’infection. Il est bien connu que l’anticorps muqueux est principalement IgA dans le nasopharynx, mais dans les poumons, l’anticorps IgG est important. Dans le cas d’une infection invasive, il est évident que les anticorps IgG sont présents dans les muqueuses nasopharyngiennes et pulmonaires. le vaccin inactivé est critique, alors que le vaccin vivant atténué induit une IgA locale, et dans une étude de provocation, la protection était corrélée à la fois avec le sérum et les anticorps muqueux Chez la souris, un vaccin vivant contre le virus HN n’était protecteur que si l’anticorps était provoqué dans les poumons La fréquence des cellules Th était en corrélation avec la réponse sérologique à un vaccin anti-HN, mais la protection n’a pas été mesurée Il est également bien établi d que les réponses des lymphocytes T cytotoxiques, CD et CD, sont responsables du contrôle et de l’arrêt de l’infection grippale et peuvent être un corrélat de la protection hétérotypique Chez les personnes âgées, ce fait devient encore plus important La faible activité du granzyme B des cellules mononucléées dans le sang des personnes âgées vaccinées différencie celles qui développent la grippe malgré la vaccination de celles qui le font. Les réponses immunitaires innées chez les personnes âgées contribuent également à réduire les réponses adaptatives Le vaccin antigrippal vivant produit de bonnes réponses lymphocytaires T cytotoxiques, alors que le vaccin inactivé n’en est pas un , et ces réponses peuvent être en partie responsables l’efficacité du vaccin vivant sur tué chez les enfants , qui n’ont pas le bénéfice immunologique de la mémoire des lymphocytes T induite par p Influence de la grippe virale Un vaccin expérimental reposant sur les réponses des lymphocytes T à la protéine de la matrice virale et à la nucléoprotéine a montré un effet réducteur sur les symptômes et l’excrétion virale De plus, une étude récente montre une meilleure corrélation entre les cellules CD cytotoxiques. En résumé, bien que les anticorps sériques soient les mCoP les plus utiles pour les vaccins antigrippaux inactivés contenant de l’hémagglutinine virale, les anticorps de la muqueuse contribuent clairement à la prévention de l’infection et de la cytotoxicité. En outre, si de nouveaux antigènes tels que la neuraminidase, le Moi, la nucléoprotéine ou d’autres antigènes sont ajoutés au vaccin, une nouvelle protéine mCoP impliquant soit humorale, soit cellulaire, est nécessaire pour la protection hétérotypique. les réponses immunitaires deviendront pertinentes

Coqueluche

Beaucoup d’encre a été répandue dans un effort pour décrire les corrélats de protection contre la coqueluche, et le cliché qu’on lit souvent, c’est qu’ils n’existent pas. À mon avis, le contraire est vrai: les corrélats existent mais sont multiples. la question est devenue urgente à cause de la résurgence de la coqueluche dans de nombreux pays, contemporaine et peut-être liée au passage des vaccins cellulaires entiers aux vaccins acellulaires. Il est essentiel de comprendre que la coqueluche est avant tout une maladie toxique et que la production d’antitoxine Les niveaux faibles d’antitoxine coquelucheuse sont en corrélation avec la susceptibilité à la maladie Cependant, l’infection implique l’attachement aux cellules des voies respiratoires supérieures et inférieures, et les anticorps qui interfèrent avec l’attachement peuvent ainsi protéger l’hémagglutinine filamenteuse, la pertactine et les agglutinogènes fimbriaux. toutes les combinaisons ont été incluses dans les vaccins acellulaires. Pertactin peut être particulièrement important dans les générati Les études menées au cours des épidémies ont montré que des niveaux élevés d’anticorps dirigés contre la toxine pertussique, la pertactine et les agglutinogènes fimbriaux protègent seuls et en synergie, c’est-à-dire que les anticorps dirigés contre des antigènes Les vaccins à cellules entières contiennent automatiquement ces composants, ainsi que d’autres moins bien décrits, et des fragments toxiques supplémentaires en plus de la toxine pertussique. Le vaccin à cellules entières contient également des lipopolysaccharides et est donc autoadjuvant. La fonction des anticorps après la vaccination peut être inférieure à celle générée par une infection naturelle Cependant, les études sur les souris suggèrent au moins que les réponses cellulaires donnent une protection plus durable, que ce soit en elles-mêmes ou comme aide à la persistance des anticorps. En outre, un rôle des cellules Th dans la prévention du transport est soupçonné La cause de res On ne connaît pas les éclosions urgentes de coqueluche, mais la liste des suspects est en baisse d’anticorps après les vaccins acellulaires, peut-être en raison d’une réponse Th orientée Th plutôt que Th fournie par les vaccins à cellules entières Que ce soit sur la base d’anticorps ou sur une combinaison d’anticorps et de cellules T, il est pratiquement certain que le déclin de l’immunité après la vaccination est une cause majeure de la résurgence récente de la coqueluche De nouveaux vaccins peuvent être nécessaires

Poxvirus

La situation de la protection induite par la vaccine a été bien décrite et est similaire à celle qui suit la variole naturelle. L’anticorps sérique est la condition sine qua non pour une protection efficace contre l’infection après la vaccination et dure toute la vie Bien que les réponses des lymphocytes T CD soient clairement importantes pour prévenir une maladie sévère après une exposition aux poxvirus, elles sont insuffisantes en elles-mêmes pour prévenir l’infection mais sont complémentaires des anticorps . mCoP pour la variole et la vaccine est un anticorps sérique, comme le confirme le rôle de l’anticorps passif dans le traitement des complications de la vaccine, mais les réponses cellulaires contribuent largement au contrôle de la réplication virale Dans un modèle murin, induction rapide de la production a donné une meilleure prévention de la mortalité que les anticorps

Rotavirus

Les vaccins antirotavirus vivants administrés par voie orale ont été extrêmement efficaces dans la prévention des infections et des maladies par les multiples sérotypes du virus, mais les corrélats de protection ont été évités. Pour une infection entérique, il est tentant de croire que les anticorps de la muqueuse intestinale sont essentiels. Dans les modèles animaux, il a été possible d’impliquer clairement les IgA sécrétoires , mais la mesure des IgA intestinales chez l’homme a posé des problèmes. La mesure de réponse à la vaccination la plus couramment utilisée est l’IgA sérique et la corrélation mais IgA sérique n’est pas une mesure de IgA sécrétoire et il est actuellement incertain quant à savoir si c’est un corrélat mécaniste ou non mécaniste M Patel, communication personnelle, Décembre Au-delà des questions sur quelle réponse immunitaire intestinale est la mCoP, la grande controverse pour Le vaccin antirotavirus concerne l’importance relative de l’immunité homotypique et de l’immunité hétérotypique La vaccination contre les protéines vp et vp, qui sont des antigènes neutralisants, déclenche la production d’anticorps spécifiques au virus, mais le fait qu’un vaccin monovalent soit aussi efficace qu’un vaccin pentavalent indique que l’immunité hétérotypique est importante, bien qu’il faille noter que le vaccin monovalent Les sérotypes P et G humains les plus courants En revanche, bien que les infections par des rotavirus animaux avec différents sérotypes P et G induisent un certain degré d’immunité chez l’homme, la protection est améliorée par des virus vaccinaux portant les protéines du sérotype humain. Les anticorps non neutralisants plutôt que neutralisants, y compris vp et la toxine virale non structurale NSP, génèrent également une protection chez les modèles animaux. De plus, les nourrissons présentant une immunodéficience combinée sévère peuvent développer une infection chronique à rotavirus, suggérant un rôle pour l’immunité cellulaire. les conclusions semblent être qu’une réponse immunitaire dans le int L’estine est protectrice mais n’est pas nécessairement neutralisante au sens classique et il existe un avantage à l’infection par des rotavirus porteurs de protéines du sérotype humain

Vaccins en développement

Cytomegalovirus

Un grand nombre de vaccins candidats sont en cours de développement pour prévenir l’infection et les dommages résultants des fœtus par l’acquisition maternelle de CMV cytomégalovirus, ainsi que la maladie CMV chez les patients transplantés Dans le cas de ces derniers, les deux infections primaires dans greffe Récepteurs et réactivation dans une greffe de cellules souches hématopoïétiques séropositives Les receveurs de HSCT causent une maladie grave Des essais cliniques récents de la glycoprotéine B du CMV avec adjuvant chez des jeunes femmes et chez des receveurs de transplantation d’organe ont montré une protection attribuable aux anticorps neutralisants, bien qu’il soit possible que certains Cependant, l’image est compliquée par le fait que des anticorps neutralisants qui empêchent l’entrée dans les cellules épithéliales et endothéliales, et ont donc une plus grande importance fonctionnelle, sont induits par un complexe d’autres protéines sur le virus, dont l’un est la glycoprotéine H Antibodies to ce complexe pentamérique est responsable de la majorité de la neutralisation du CMV par des sérums d’individus séropositifs naturels et d’immunoglobulines humaines , et il existe des preuves de leur importance dans la réduction de la transmission materno-fœtale . être distinct mCoP pour un vaccin CMVLe rôle de la fonction immunitaire cellulaire dans le CMV est également nuancé Il semble que les cellules T, CD et CD, contrôlent la charge virale et qu’un vaccin pour les receveurs de HSCT devrait les induire Sensibilisé De plus, certaines données suggèrent que les cellules T CD maternelles jouent un rôle dans la prévention de la transmission au fœtus Cependant, on ne sait pas si l’immunité cellulaire sera nécessaire dans un vaccin et ce qui en particulier La réponse cellulaire, le cas échéant, est un mCoP De plus, de nombreuses protéines du virus induisent des réponses T cytotoxiques CD, bien que, d’après les études sur les vaccins, l’immunodomi La protéine PPP semble être la plus importante La mCoP pour un vaccin contre le CMV est susceptible d’être définie uniquement par des essais d’efficacité.

Ebolavirus

Vu la rareté des infections à virus Ebola, il sera difficile de déterminer un corrélat de protection dans les études humaines avec une bonne puissance. Cependant, la maladie peut être modélisée le plus efficacement chez les primates non humains et la situation est raisonnablement claire: avec protection mais est insuffisant à moins d’une réponse cellulaire concomitante Les réponses clés sont dirigées contre la glycoprotéine virale Dans les études sur les primates non humains, un titre de dosage immuno-enzymatique de: contre la glycoprotéine était associé à une protection de haut niveau. Cela a été confirmé par la démonstration qu’un vaccin contre le virus Ebola basé sur un vecteur de type adénoviral portant le gène de la glycoprotéine nécessitait une réponse des lymphocytes T CD Pourtant, dans les études utilisant d’autres anticorps, la protection a été réalisée par transfert passif Il se peut que l’anticorps ne neutralise pas in vivo mais collabore plutôt avec les lymphocytes T pour obtenir une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. D’autres mécanismes possibles des lymphocytes T comprennent des cytokines sécrétées, la cytotoxicité ou simplement l’aide aux réponses d’anticorps. Cependant, il semble que l’anticorps fournira une corrélation suffisante. la protection aux fins de l’homologation des vaccins candidats contre Ebola les plus avancés, même s’il s’agit d’un corrélat non mécaniste qui est pratiquement utile mais pas vraiment protecteur

Virus de l’immunodéficience humaine

Ce n’est qu’avec inquiétude qu’on peut s’aventurer à discuter des corrélats de la protection contre le virus de l’immunodéficience humaine VIH, dans la mesure où aucun n’a été établi après infection naturelle et seul l’essai vaccinal a montré son efficacité Néanmoins, certains concepts commencent à émerger. Il a été démontré que les anticorps dirigés contre la boucle V ou la gp protègent contre l’acquisition de souches de VIH et même contre la surinfection Cela correspond aux notions classiques d’immunologie virale. Cependant, les lymphocytes T polyfonctionnels suppriment la charge virale après Il a été démontré que le vecteur du cytomégalovirus rhésus porteur de gènes SIV était capable de provoquer une infection abortive chez un pourcentage significatif de singes atteints de SIV, qui est en corrélation avec l’induction de cellules T CD effectrices Ce résultat suggère que e Les cellules T ffector sont un mCoP pour l’arrêt de l’infection aiguë. Une plus grande surprise est venue d’un essai d’un vecteur d’enveloppe canarypox-HIV premier suivi d’une amplification de protéine gp d’enveloppe qui a montré% d’efficacité contre l’infection. dirigé contre la boucle V de l’enveloppe Une analyse granulométrique comparant des isolats de sujets recevant le vaccin et un placebo a confirmé l’importance des anticorps V Une indication que les anticorps V peuvent être importants avec d’autres schémas provient de données récentes montrant leur induction par vaccination par adénovirus La situation est encore plus complexe: les anticorps ADCC cytotoxiques cellulaires anticorps interagissent avec les anticorps V pour tuer les lymphocytes T CD infectés par le VIH, tandis que les IgA monomériques sériques bloquent l’action des anticorps anti-ADCC et diminuent la protection Ainsi, de nombreuses fonctions anticorps différentes doivent être mesurées dans les études de vaccins , et un avenir Le vaccin anti-VIH peut dépendre du succès sur plusieurs mCoPs, y compris l’immunité cellulaire spécifique

Paludisme

Enfin, un vaccin contre le paludisme a atteint le stade d’un sérieux candidat à l’homologation Parmi les stades parasitaires chez l’homme, les sporozoïtes, le stade hépatique, les mérozoïtes et les gamètes, les premiers ont semblé être les meilleures cibles de prévention de l’infection. Le vaccin le plus avancé contre le paludisme dans les essais cliniques est le vaccin RTS, S / AS, qui contient une grande partie de l’antigène CSP de l’antigène circumsporozoïte, exprimé sur: une particule d’antigène de surface de l’hépatite B, et qui a donné une protection modeste Des études initiales ont montré que les enfants ayant des titres anti-CSP plus élevés étaient plus susceptibles d’être protégés contre l’infection, mais leur maladie paludéenne n’était pas différente. apparu au cours du développement que l’anticorps n’était pas la seule histoire et l’inclusion d’un adjuvant capable de conduire à la fois des anticorps et des cellules T CD était critique pour efficacité du vaccin Dans l’un des premiers exemples de l’utilité de la biologie des systèmes, il a été montré que les gènes associés au traitement immunoprotéosomique des peptides pour présentation aux groupes CMH étaient régulés positivement chez les vaccinés protégés . et la mémoire centrale CD T des cellules sécrétant CDL et interleukine ainsi que certains interféron-γ et le facteur de nécrose tumorale α ont été corrélés avec la protection contre le paludisme clinique Ainsi, il semble que la protection par le vaccin RTS, S est médiée par les anticorps CSP et Cellules T CD fonctionnelles spécifiques Apparemment, ces fonctions sont synergiques. Néanmoins, il était difficile d’établir un seuil quantitatif de protection absolue, et ces corrélats s’appliquent uniquement au vaccin circumsporozoïte. En revanche, les cellules CD semblent être plus importantes pour la protection du foie. antigènes statiques tels que le TRAP et l’antigène du Mérozoïte MSP En fin de compte, un composant contenant un vaccin contre le paludisme s à partir de plusieurs étapes des parasites aura certainement complexe mCoP

Réflexions

Les exemples de la complexité des corrélats de protection donnés ci-dessus ne démentir pas le fait, souligné dans les articles précédents [-,], que les anticorps sont souvent les seuls corrélats mécanistes de protection des infections dont les agents pathogènes doivent passer par la circulation sanguine sous forme extracellulaire, infections prévenues par l’anticorps transudated sur la muqueuse, et les infections dans lesquelles la production de toxine est le mécanisme pathogénique illustrent ce point Néanmoins, de nombreuses infections sont plus complexes, et MCOP seront donc multiples et dépendent des antigènes choisis pour le vaccin, ainsi comme l’âge et d’autres facteurs de population À mesure que la vaccinologie progresse, certaines réponses immunitaires innées qui facilitent les réponses des cellules B et T seront identifiées comme des corrélations mécanistes [,,] Outre la valeur théorique de ces découvertes, la connaissance des mCoP conduira à développement plus rapide de vaccins plus efficaces

Remarques

Remerciements L’auteur a reçu des commentaires utiles sur des parties de ce manuscrit de Nancy Sullivan, Barton Haynes, et W Ripley BallouPotential conflits d’intérêts L’auteur a servi de consultant à GlaxoSmithKline, Merck, MedImmune, Novartis, Pfizer, et Sanofi Pasteur L’auteur a soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués