Un essai multicentrique, à double insu et contrôlé par placebo comparant pipéracilline-tazobactam avec et sans amikacine comme thérapie empirique pour la neutropénie fébrile

Un essai multicentrique, à double insu et contrôlé par placebo comparant pipéracilline-tazobactam avec et sans amikacine comme thérapie empirique pour la neutropénie fébrile

Dans un essai clinique prospectif, multicentrique, en double aveugle et randomisé, nous avons comparé l’efficacité de pipéracilline-tazobactam g par jour par voie intraveineuse et placebo versus pipéracilline-tazobactam et amikacine mg / kg deux fois par jour par voie intraveineuse pour le traitement de patients fébriles adultes atteints de cancer. avec la profondeur induite par la chimiothérapie & lt; neutrophiles / mm et prolongé & gt; jours neutropénie Un total de patients a été évalué pour l’efficacité des schémas thérapeutiques, et un résultat globalement satisfaisant a été rapporté dans% des patients qui ont reçu monothérapie, comparé à% des patients qui ont reçu un traitement combiné P = taux de réponse étaient similaires avec les deux schémas posologiques, tout comme l’incidence des bactériémies et des infections cliniquement documentées et possibles. Dans notre contexte épidémiologique, la combinaison thérapeutique empirique initiale n’était pas associée à de meilleurs résultats comparativement à la monothérapie initiale.

La combinaison d’un β-lactame antipseudomonale avec un aminoglycoside a été considérée comme le traitement empirique standard des patients fébriles neutropéniques Les antibiotiques bactéricides à large spectre ont été testés en monothérapie pour la neutropénie fébrile et ont montré une efficacité similaire à la thérapie combinée [- ] Cependant, ces études présentent des inconvénients majeurs: d’une part, l’absence de comparaison du même β-lactame dans les bras de traitement ne permet pas d’évaluer l’avantage réel apporté par l’ajout d’un aminoglycoside; et deuxièmement, parce que toute modification de la thérapie empirique initiale est définie comme un échec, la conception non aveugle introduit un biais dans la décision de l’investigateur de modifier le schéma empirique initial parce que la monothérapie peut être perçue comme inadéquate. de l’amikacine en association avec le même antibiotique β-lactame dans la neutropénie fébrile a montré l’avantage du régime classique dans le contrôle de la bactériémie à Gram négatif . Par conséquent, la question de la monothérapie et en particulier l’avantage d’inclure un aminoglycoside en combinaison avec un L’antibiothérapie par les β-lactamines au début du traitement empirique reste controversée Nous avons donc mené un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, pour comparer le pipéracilline-tazobactam avec ou sans amikacine dans le traitement empirique de la neutropénie fébrile.

Méthodes

Nous avons évalué les patients âgés de & gt; années admissibles à la chimiothérapie anticancéreuse ou à la greffe de moelle osseuse autologue dans les centres oncologiques et hématologiques italiens Les patients étaient admissibles à la randomisation s’ils présentaient de la fièvre ⩾ ° C à l’occasion, ou ⩾ ° C ⩾ des occasions h probablement dues à une cause infectieuse et avait neutropénie & lt; neutrophiles / mm prévus pour durer plus longtemps que les jours Les patients ont été exclus de l’étude s’ils avaient des antécédents d’allergie aux antibiotiques du protocole, s’ils avaient des niveaux sériques de créatinine & gt; mg / dL, ou s’ils avaient reçu des antibiotiques administrés par voie intraveineuse au cours de la période précédente. Les patients recevant des fluoroquinolones et du cotrimoxazole administrés par voie orale ont été autorisés en prophylaxie, mais ils ont été arrêtés au hasard. Les patients ont été stratifiés selon le centre et la maladie sous-jacente leucémie aiguë et greffe allogénique de moelle osseuse vs lymphome et tumeurs solides. Calcul du point final et de la taille de l’échantillon Le principal objectif de l’étude était de comparer les taux de succès des deux régimes. conception a été choisie En supposant d’expérience ailleurs que le taux de réponse global attendu au régime pipéracilline-tazobactam plus amikacine était de%, un échantillon requis de patients évaluables a été estimé pour assurer un% de chance de rejeter, à α =, l’hypothèse nulle d’équivalence lorsque la vraie différence entre les traitements était Régimes thérapeutiques Le pipéracilline-tazobactam a été administré à des doses de g qh par perfusion au cours de min aux deux groupes de traitement Amikacin mg / kg qh ou placebo mL de NaCl% ont été perfusés au cours de la min. utilisé pour ajuster les doses d’entretien de pipéracilline-tazobactam Les doses d’entretien d’amikacine ou de placebo ont été modifiées selon la méthode de dosage de Sarubbi et Hull Classification des épisodes fébriles Les épisodes fébriles ont été classés comme infection microbiologiquement documentée avec ou sans bactériémie, infection cliniquement documentée, et Fièvre inexpliquée En cas d’isolement des saprophytes cutanés, des hémocultures positives ont été nécessairesEvaluation of response La réponse a été définie comme suit: Nous avons considéré la réponse comme réussie si la fièvre et les signes cliniques d’infection étaient résolus et si les microorganismes infectieux étaient éradiqués sans modification du traitement initial attribué. La réponse a été définie comme « échec » si le patient est décédé à la suite d’une infection primaire; si la bactériémie persiste au-delà de la première heure de la thérapie; si une bactériémie percée a été documentée; si le pathogène isolé était résistant à la pipéracilline-tazobactam, quelle que soit la réponse clinique du patient; si une température de & gt; C persiste pendant au moins jours et a provoqué la modification du traitement antibactérien empirique, soit dans un patient détériorant ou dans un autre patient stable sans toute autre documentation de l’infection; si l’infection a récidivé dans les jours suivant l’arrêt du traitement; La réponse a également été évaluée en évaluant le délai de défervescence, le délai d’échec et la survie au jour. Les méthodes du Comité national des étalons de laboratoire ont été utilisées pour définir la résistance à la résistance à la pipéracilline-tazobactam. microorganismes en tant que diamètre de zone & lt; mm, selon les tests de sensibilité à la diffusion, et en tant que CMI μ / μg / mL pour les microorganismes Gram négatif et CMI μ / μg / mL pour les staphylocoques, selon les tests MICAnalyse statistique Tous les formulaires de rapport de cas ont été examinés de manière centralisée. , SAS Institute a été aveuglé par le traitement assigné Une analyse par protocole sur les patients évaluables et une analyse en intention de traiter tous les patients éligibles ont été effectuées. Le test with avec correction de continuité et test exact de Fisher ont été utilisés, le cas échéant , pour comparer les différences de proportions Le test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les médianes Un modèle de régression logistique a été utilisé pour évaluer l’importance relative des différents facteurs pronostiques évaluables au moment de la randomisation. inclus dans le modèle d’analyse multivariée Les distributions des variables temps-événement ont été évaluées par la méthode de Kaplan-Meier et ont été comparées par le log-run k test Les IC% de la différence entre les proportions sont donnés, le cas échéant

Résultats

De décembre à mai, sur un total de patients randomisés, n’étaient pas éligibles et ont été considérés comme «non évaluables» pour les raisons suivantes monothérapie / polythérapie: violation du protocole /; arrêt précoce de la thérapie de protocole /; fièvre non infectieuse /; et l’infection non bactérienne / Par conséquent, nous avons été en mesure d’évaluer les données des patients / pour l’efficacité thérapeutique Les caractéristiques des patients sont illustrées dans le tableau Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement dans toute caractéristique importante

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients évaluables pour la réponse à la thérapieTable View largeDownload slideCaractéristiques des patients évaluables pour la réponse à la thérapieSites d’infection ont été également distribués et ont été représentés par la monothérapie / combinaison suivante: cathéter veineux central /; poumon /; peau et tissus mous /; cavité buccale /; gastro-intestinale /; voies urinaires /; et autres / La classification des épisodes fébriles et la réponse au traitement sont illustrées dans le tableau

Table View largeTélécharger slideClassification des épisodes fébriles, réponse à la thérapie par protocole, et sensibilité des isolats bactériensTable View largeDownload slideClassification des épisodes fébriles, réponse à la thérapie par protocole, et sensibilité des isolats bactériensLe taux de succès global dans les bras de traitement monothérapie vs combinaison thérapeutique était similaire :% par rapport à% P =; % IC, – to Le taux de réponse des infections documentées microbiologiquement représentait% dans les deux régimes P =; % IC, – à, alors que celui des infections cliniquement documentées était% versus% P =; % IC, – à Le taux de réponse des patients présentant une fièvre d’origine inexpliquée était de% en monothérapie et de% en cas de polythérapie P =; % CI, – to Les causes de l’échec étaient similaires pour les deux groupes de traitement et étaient principalement représentées par la fièvre persistante ou récurrente et par l’isolement d’une table de pathogènes résistants

Tableau View largeDownload slideRaisons pour la modification de l’analyse empirique du traitement antibiotique per protocole pour les patients qui n’ont pas répondu à la thérapieTable View largeDownload slideRaisons pour la modification de l’analyse empirique du traitement antibiotique per protocole pour les patients qui n’ont pas répondu à la thérapieTime à la défervescence la distribution globale du temps à la défervescence et celle du délai à l’échec étaient similaires avec le test de log-rank des traitements, P = et P =, respectivement. Nous avons également trouvé aucune différence dans les sous-groupes de patients, tels que ceux avec bactériémie Gram négatif. , y compris les infections polymicrobiennes temps de défervescence: test de log-rank, P =; temps à l’échec: test de log-rank, P =; ceux qui ont une bactériémie gram-positive en monothérapie à la défervescence: test de log-rank, P =; temps à l’échec: test de log-rank, P =; et ceux avec la pneumonie, y compris ceux avec bactériémie temps de défervescence: test de log-rank, P =; Les pathogènes responsables des épisodes de bactériémie et de la réponse au traitement sont indiqués dans le tableau Les micro-organismes Gram-positifs sont responsables de ~% des épisodes bactériémiques et des bacilles gram-négatifs pour%, alors que% de bactériémies étaient polymicrobiennes Tous les agents pathogènes étaient également répartis dans les bras de traitement Les souches résistantes à la méthicilline à la fois les staphylocoques à coagulase négative et Staphylococcus aureus représentaient% de tous les staphylocoques isolés du sang

le taux de bactériémie streptococcique et entérococcique était meilleur que celui obtenu dans la bactériémie staphylococcique et était similaire pour les groupes de traitement:% versus% P =; % IC, – à Le taux de réponse atteint par les schémas thérapeutiques en monothérapie vs association médicamenteuse en mono-agent, la bactériémie à Gram négatif était également faible et similaire:% versus% P =; % IC, – à Les raisons de l’échec au cours de la bactériémie à Gram négatif étaient similaires pour les deux groupes de traitement et sont représentés par ce qui suit: pathogènes résistants,% versus% P =; % CI, – à; fièvre persistante,% versus% P =; % CI, – à; et détérioration des conditions cliniques,% versus% P =; % CI, – à Les patients atteints de bactériémie due à Escherichia coli ont eu un taux de réussite similaire de% versus% P =; % CI, – à; les souches résistantes à la pipéracilline-tazobactam représentaient% de tous les E coli isolés du sang dans les deux groupes de traitement Le taux de réponse de la bactériémie à Pseudomonas aeruginosa était faible et était similaire pour les groupes de traitement:% versus% P =; % CI, – à Cinquante pourcent et% d’isolats sanguins de P aeruginosa étaient respectivement résistants à la pipéracilline-tazobactam et à l’amikacine Aucun problème de résistance spécifique n’a été trouvé dans aucun centreAnalyse multivariée Afin d’estimer les facteurs prédictifs pouvant influencer l’échec du traitement empirique , les données de tous les patients évaluables ont été ajustées avec un modèle de régression logistique multivariée. Les facteurs inclus dans le modèle étaient les suivants: monothérapie versus combinaison thérapeutique; % CI, -; mâle versus femelle OU,; % CI, -; âge & lt; par rapport à l’âge & gt; années OU,; % CI, -; statut de performance Organisation mondiale de la santé – échelle de gravité & lt; par rapport à & gt; OU, ; % CI, -; leucémie aiguë versus tumeur solide ou lymphome OU, % CI, -; nombre de neutrophiles & lt; neutrophiles / mm par rapport à & gt; neutrophiles / mm OR,; % CI, -; et la durée de la neutropénie & lt; jours par rapport à & gt; jours OU,; % IC, – Le régime antibiotique n’était pas un facteur prédictif d’échec, et seul le diagnostic de leucémie aiguë représentait un facteur de risque indépendant d’échec Modification du régime antibiotique attribué Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes dans le type d’antibiotiques prescrits comme traitement de secours Globalement, une combinaison triple antibiotique β-lactame plus un aminoglycoside et un glycopeptide a été choisie en% des patients. Une combinaison de composés a été prescrite en% de patients β-lactam plus un aminoglycoside,%; β-lactame plus un glycopeptide,%, alors que la monothérapie, le plus souvent un carbapénème, a été choisie pour traiter% des patientsMortalité La mortalité globale à la fin de l’épisode fébrile était% patients dans le groupe monothérapie et% patients dans le groupe polythérapie P =; Les décès considérés comme liés à l’infection, avec ou sans cause concomitante non infectieuse, concernaient des patients traités par une monothérapie avec bactériémie et de ceux recevant un traitement combiné avec une bactériémie. La mortalité chez les patients avec une bactériémie groupes de traitement et était plus grande chez les patients avec une monothérapie contre la septicémie à Gram négatif vs une combinaison thérapeutique, [%] vs [%] que chez ceux avec une septicémie à Gram positif [%] vs [%] de microorganismes provoquant une bactériémie Parmi les patients décédés à la suite d’une bactériémie à Gram négatif, seuls les décès ont été causés par un micro-organisme résistant à la pipéracilline-tazobactam P aeruginosa dans le groupe monothérapie et E. coli dans le groupe de traitement combiné, et seul le choc s’est produit chez un patient traité par monothérapie, E. coli, sensible à la pipéracilline-tazobactam. Mortalité à la suite de la bactériémie polymicrobienne était également similaire entre les groupes:% de% de décès précoce en quelques jours et encore sur la thérapie empirique initiale non modifiée, avant que les cultures deviennent positives dans les épisodes fébriles bactériémiques survenus chez% des patients traités par monothérapie E coli et en% des patients traités par polythérapie P aeruginosa, Staphylococcus coagulase négative résistant à la méthicilline et polymicrobien Le taux de mortalité global au jour du début de l’antibiothérapie empirique était de% chez les patients du groupe monothérapie et de% dans le groupe traitement combiné. les patients; P =; Effets indésirables Les deux traitements ont été bien tolérés et ont été interrompus en raison de la toxicité uniquement chez les patients traités par monothérapie avec des éruptions cutanées et des troubles gastro-intestinaux et chez les patients recevant une polythérapie avec des éruptions cutanées, des événements néphrotoxiques, et avec réaction d’hypersensibilité Analyse de l’intention de traiter Une analyse en intention de traiter a également été effectuée après l’inclusion de patients non évaluables, dans chaque groupe de traitement, exclus de l’analyse parce qu’ils n’étaient pas éligibles. Les résultats étaient presque identiques à ceux obtenus dans le tableau d’analyse de l’efficacité

Vue de la table grandLecture de diapositiveTentative d’analyse de l’art de traiterTable Voir grandLecture de diapositiveL’analyse de l’analyse d’un patient à traiter

Discussion

Cependant, le taux de réponse global était faible dans les deux groupes de traitement, ce qui était principalement dû à la mauvaise réponse des patients atteints de bactériémie. La réponse inadéquate n’est pas inattendue chez les patients avec des gram- L’échec microbiologique de la thérapie empirique ne s’est pas toujours accompagné d’une défaillance clinique. Les patients sont restés dans des conditions cliniques stables au cours d’une thérapie empirique, et ils se sont finalement améliorés lorsque la Le taux de réponse observé dans les bactériémies à Gram positif dans notre étude% avec la monothérapie et le% avec la polythérapie est similaire à celui obtenu dans les grandes études chez les patients neutropéniques fébriles qui reçu une combinaison de pipéracilline-tazobactam et d’amikacine taux de réponse,% ou méropénem versus ceftazidime plus taux de réponse à l’amikacine,% et%, respectivement Le taux de réponse des patients atteints de bactériémie à Gram négatif était également faible dans notre étude en% et en baisse par rapport aux résultats des essais mentionnés Ceci peut avoir des explications: la faible sensibilité et la forte prévalence de P aeruginosa dans notre étude; la posologie quotidienne plus faible de pipéracilline-tazobactam utilisée dans notre étude; Dans notre étude, seuls% et% des bactériémies dues à P. aeruginosa étaient sensibles à la pipéracilline-tazobactam et à l’amikacine, respectivement, par rapport à l’essai de l’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer EORTC qui a utilisé pipéracilline-tazobactam , dont le taux de sensibilité était de% et%, et en comparaison avec l’essai EORTC qui a utilisé le méropénème , dans lequel% et P aeruginosa étaient sensibles au méropénem et à l’amikacine, respectivement. En outre, dans notre étude, les infections à P. aeruginosa représentaient% du total de la bactériémie gram-négative à un agent, comparativement à l’essai EORTC qui utilisait la pipéracilline-tazobactam, en les infections à P. aeruginosa représentaient% de la bactériémie gram-négative totale chez un seul agent, ou l’essai EORTC qui utilisait le méropénem, ​​dans lequel les infections à P. aeruginosa ne représentaient que% des l bactériémie à Gram négatif La conception en double aveugle de l’étude peut également être imputée au faible taux de réponse aux traitements dans les bactériémies à Gram négatif, dans la mesure où la documentation d’une bactériémie à Gram négatif peut avoir incité le clinicien à modifier un traitement initial perçu. En fait, la définition stricte de l’échec adoptée dans notre étude peut avoir contribué au taux de réponse observé Globalement, les raisons expliquant la modification de le traitement antibiotique empirique initial alloué était similaire pour les groupes de traitement et était principalement représenté par une fièvre persistante% et par l’isolement d’un agent pathogène résistant% Seuls les% restants des patients étaient motivés par un changement de traitement clairement justifié par des signes ou symptômes de détérioration clinique ou toxicitéBien que selon nos définitions la réponse au traitement empirique Le taux de mortalité était plus élevé chez les patients présentant des infections gram-négatives et polymicrobiennes que chez ceux présentant des infections à Gram-positif, mais les décès précoces étaient similaires et n’étaient pas influencés par Le taux de réponse inférieur observé chez les patients atteints de leucémie aiguë, comparé à celui des patients atteints de lymphomes ou de tumeurs solides, démontre une fois de plus que les patients neutropéniques oncohématologiques ne constituent pas un groupe homogène et souligne l’importance de planifier des essais cliniques randomisés. à risque d’infection Notre étude a montré que, pour le traitement des patients neutropéniques fébriles à haut risque atteints de cancer, une monothérapie empirique avec pipéracilline-tazobactam représente une option aussi efficace que la combinaison pipéracilline-tazobactam avec un aminoglycoside. Cette option doit être évaluée dans le contexte de contexte épidémiologique local, avec des références Dans le contexte épidémiologique de la forte prévalence des souches gram-négatives résistantes à la pipéracilline-tazobactam, il faut envisager l’utilisation de la ceftazidime ou d’un carbapénème. L’avantage supposé de l’ajout d’un aminoglycoside à un antipseudomonale β L’antibiothérapie au lactame, évaluée sur la base d’une plus grande activité bactéricide et d’une éventuelle synergie contre certains micro-organismes Gram négatif et Gram positif, n’a pas été confirmée dans notre étude, et cette approche devrait donc être reconsidérée

Membres du groupe d’étude

Les centres et les participants qui ont aidé à cette étude, énumérés en fonction du nombre de patients inscrits dans l’essai fourni entre parenthèses, sont les suivants: Coordinateurs d’étude, A Del Favero, F Menichetti et P Martino; Comité de révision des données, G Bucaneve et A Micozzi; Gestion des données, MS Dionisi, G Barbabietola, P. Pincardini, et G Calabro, Istituto Medicina Interna e Scienze Oncologiche, Université de Pérouse, Pérouse Istituto di Ematologia, Dipartimento di Biopatologia, Università « La Sapienza », Roma, C Girmenia; Istituto Médicina Interna e Scienze Oncologiche ed Istituto di Ematologia, Università di Perugia, Pérouse, S Ballanti; Clinique Ematologique, Policlinique Universitaire d’Udine, Udine, D Russo; Division d’Ematologie, Ospedale Civile Santo Spirito, Pescara, G Fioritoni; Istituto di Ematologia, Policlinique S Orsola, Bologne, P. Ricci; Division d’Ematologie, Azienda Ospedaliera, Reggio de Calabre, F Nobile; Division d’oncoematologia, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, S Cinieri; Clinique Ematologica, Ospedale Torrette di Ancona, Torrette di Ancona, G Leone; Ematologia, Ospedali Riuniti de Bergame, Bergame, M Buelli; Centre Trapianti Midollo, Ospedale Maggiore, Milan, G Lambertenghi Deliliers; Division d’Ematologie, Nuovo Policlinico, Napoli, M Picardi; Institut d’Ematologie, Ospedale S Eugenio, Roma, L Cudillo; Division d’Ematologie, Ospedale S Martino, Gênes, A Isaza; Ematologia, Ospedale Niguarda, Milan, AM Nosari; Division d’Ematologie, Ospedale S Francesco, Nuoro, A Gabbas; Division d’Ematologie, Ospedale « Casa Sollievo della Sofferenza », S Giovanni Rotondo, N Cascavilla; Division d’Ematologie, Ospedale di Siena, Sienne, P Galieni; Division d’oncologie médicale, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, V Zagonel; Division d’Ematologie, Ospedale S. Maria Goretti, Latina, A Chierichini; UO di I Médicina Interna, Arcispedale S Maria Nuova, Reggio Emilia, A Dall’Asta; UOA Ematologia, Ospedale Molinette, Turin, R Calvi; Centro Trapianto Midollo Osseo, Azienda Ospedaliera, Reggio de Calabre, P Jacopino; Ematologia, Ospedale S Carlo, Potenza, F Ricciuti; Division d’Ematologie, Ospedale Civile SS Giovanni et Paolo, Venezia, G Capnist; Division d’Ematologie, Università Cattolica, Roma, L Pagano; Ematologia, Université de Bari, Bari, V Liso; Division d’Ematologie, Ospedale S Bortolo, Vicence, A D’Emilio; Division d’Ematologie, Ospedale Oncologico « Businco », Cagliari, W Deplano; UOA Ematologia, Azienda Osp S Croce et Carle, Cuneo, D Mattei; UO Ematologia, Azienda Ospedaliera Careggi, Florence, R Fanci; Division Clinicizzata di Ematologia, Ospedale Ferrarotto, Catane, G Milone; Patologia Medica, Azienda Ospedaliera S Luigi Gonzaga, Orbassano, F Vischia; Médicina Interna e Oncologia Medica, Policlinico S Matteo, Pavie, R Invernizzi; Ematologia, Université de Parme, Parme, C Caramatti Toutes les institutions énumérées se trouvent en Italie