Une comparaison randomisée en double aveugle de phase de Ceftobiprole Medocaril contre Ceftazidime Plus Linezolid pour le traitement de Pneumonie Hospital-Acquis

Une comparaison randomisée en double aveugle de phase de Ceftobiprole Medocaril contre Ceftazidime Plus Linezolid pour le traitement de Pneumonie Hospital-Acquis

Contexte Le ceftobiprole, la fraction active du ceftobiprole médocaril, est une nouvelle céphalosporine à large spectre, ayant une activité bactéricide contre un large éventail de bactéries Gram positif, y compris Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline et à la ceftriaxone. Il s’agissait d’une étude multicentrique à double insu, randomisée et multicentrique portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale à l’hôpital, y compris une pneumonie sous ventilation assistée. La VAP était administrée par voie intraveineuse de ceftobiprole toutes les heures, ou de la ceftazidime toutes les heures. le linézolide mg toutes les heures; Le résultat principal était la guérison clinique à la visite de test-of-cureRésultats Les taux de guérison globaux pour ceftobiprole vs ceftazidime / linézolide étaient% vs% en intention de traiter [ITT],% intervalle de confiance [IC] pour la différence, – et% vs Pourcentage cliniquement évaluable [CE], IC%, – Pour guérir les patients PAH excluant les patients atteints de PVA étaient% vs% ITT,% IC, – et,% vs% CE,% CI, – à Cure chez les patients PVA étaient% vs % ITT,% CI, – à – et% vs% EC,% CI, – à Taux d’éradication microbiologique chez les patients PAH excluant la PVA étaient, respectivement,% vs% microbiologiquement évaluables [ME],% CI, – to, and in VAP Les effets indésirables liés au traitement étaient comparables pour le ceftobiprole% et la ceftazidime / linézolide% Conclusions Ceftobiprole est un antibiotique bactéricide sûr et efficace pour le traitement empirique des HAP, à l’exclusion du PVA. Des investigations supplémentaires sont nécessaires avant de recommander l’utilisation de ceftobiprole chez les patients VAPClinical Trials Registration NCT, NC T

ceftazidime, ceftobiprole, linézolide, pneumonie nosocomiale, pneumonie sous ventilation assistée pneumonie acquise en milieu hospitalier HAP est la deuxième infection nosocomiale la plus fréquente chez l’adulte et une des principales causes de décès chez les patients hospitalisés Les agents pathogènes courants sont Staphylococcus aureus y compris S. aureus résistant à la méthicilline [MRSA], Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, espèces de Klebsiella, Escherichia coli et espèces Enterobacter; Streptococcus pneumoniae peut également jouer un rôle dans HAP Il existe un important besoin non satisfait de nouveaux antibiotiques efficaces contre les pathogènes bactériens responsables de HAP. Recommandations thérapeutiques pour HAP recommandent une thérapie empirique rapide avec des combinaisons d’antibiotiques basées sur les schémas de résistance locaux et les facteurs de risque Le ceftobiprole, la fraction active de son promédicament ceftobiprole médocaril, est une nouvelle céphalosporine qui se lie étroitement aux protéines PBP de liaison à la pénicilline, notamment celles responsables de la résistance aux β-lactamines des staphylocoques PBPa et des pneumocoques PBPx, avec une faible propension au développement de résistances [- ] Il démontre une activité puissante contre les agents pathogènes à Gram positif, y compris SARM et S pneumoniae résistant à la pénicilline, ainsi que l’activité contre les pathogènes Gram négatif communément associés à la pneumonie Ceftobiprole démontre une activité in vitro contre S aureus résistant au linézolide, vancomycine et daptomycine , et S pneumoniae résistant à la ceftriaxone Il démontre également une activité bactéricide supérieure à la daptomycine, au linézolide et à la vancomycine dans plusieurs modèles animaux d’endocardite, d’ostéomyélite, de méningite, de médiastinite et de péritonite. de pneumonie et d’infections cutanées Le ceftobiprole est donc un agent prometteur d’utilité potentielle pour les infections difficiles à traiter. Le fotobiprole s’est avéré être une option sûre et efficace dans le traitement des patients atteints de pneumonie communautaire grave . cette étude devait démontrer que chez les patients avec HAP, le ceftobiprole est non inférieur à un traitement combiné avec la ceftazidime et le linézolide pour le critère principal de la guérison clinique lors de la visite du TOC test-of-cure

Méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, mené entre avril et mai sur des sites en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et dans la région Asie-Pacifique, après approbation par des comités d’éthique indépendants pour chaque site. consentement a été obtenu pour tous les participants avant l’inscription

Participants

Les hommes et les femmes âgés de plus de ans étaient admissibles à l’inscription s’ils avaient un diagnostic clinique de pneumonie après au moins les heures d’hospitalisation ou de séjour dans un établissement de soins chroniques, signes cliniques ou symptômes de pneumonie au moins de sécrétion respiratoire purulente, tachypnée ou hypoxémie , fièvre ou leucocytose / leucopénie, infiltrats radiographiques nouveaux ou persistants, et un score APACHE II ≥ et ≤ Pneumonie associée à un ventilateur VAP a été définie comme une pneumonie se développant & gt; heures après le début de la ventilation mécanique Parmi les patients HAP inscrits, avaient VAPLes principaux critères d’exclusion inclus l’insuffisance rénale sévère calculé taux de clairance de la créatinine & lt; mL / minute ou oligurie & lt; mL / heure ne répondant pas au trouble hydrique ou au dysfonctionnement hépatique au moins la limite supérieure de la normale pour la bilirubine totale, l’alanine aminotransférase ou l’aspartate aminotransférase, l’infection par des agents pathogènes résistants à la ceftazidime ou au ceftobiprole et les conditions cliniques qui interfèrent avec l’évaluation de l’efficacité, tels qu’un choc prolongé, une tuberculose active, un abcès du poumon ou une pneumonie post-obstruction. À des exceptions prédéfinies, les participants ne doivent pas avoir reçu un traitement antibiotique systémique pour & gt; heures dans les heures avant l’inscription

Interventions

Les patients éligibles ont été randomisés: en mg de ceftobiprole toutes les heures en perfusion intraveineuse de courte durée, plus un placebo toutes les heures en perfusion intraveineuse de courte durée, ou de ceftazidime toutes les heures en perfusion intraveineuse de courte durée plus linézolide mg toutes les heures en perfusion intraveineuse Pour des raisons d’aveuglement, le temps de perfusion -minute était plus long que le temps de perfusion recommandé sur le marqueur ceftazidime. La durée du traitement était de plusieurs jours, jusqu’à un maximum de jours. Un traitement ouvert additionnel avec fluoroquinolone ou aminoglycoside était autorisé chez les patients à risque de pseudomonalité. infection

Évaluations

Les évaluations cliniques ont été réalisées au départ, au jour, et à la fin du traitement EOT, quelques heures après la dernière perfusion. La visite du TOC était de – jours, et la visite de suivi tardive – jours, après EOT. Des radiographies thoraciques obligatoires ont été effectuées au départ et des prélèvements thoraciques obligatoires pour la culture bactérienne et la coloration de Gram a été obtenue avant et, si les échantillons d’expectoration ou d’autres voies respiratoires étaient disponibles, des échantillons de sang pour la culture bactérienne ont été prélevés. Les tests d’identification et de sensibilité des agents pathogènes ont été confirmés par un laboratoire central selon la méthodologie du Clinical and Laboratory Standards Institute. La sécurité et la tolérabilité ont été évaluées à partir d’événements indésirables liés au traitement, de modifications avant et après le traitement. résultats de l’examen physique, signes vitaux, résultats de l’électrocardiogramme et résultats de laboratoire clinique. un comité indépendant de surveillance des données a évalué les données relatives à la sécurité en aveugle au cours de l’étude pour assurer la sécurité des participants à l’étude

Taille de l’échantillon et marge de non-infériorité

En supposant un taux de guérison clinique de% et un taux cliniquement évaluable de%, un échantillon de patients ITT a été calculé pour fournir% de puissance à une erreur de type niveau de signification de% pour démontrer la non-infériorité du ceftobiprole à la ceftazidime / linézolide dans une marge de% pour le critère d’évaluation primaire du taux de guérison clinique au COT dans la population globale de l’étude

Randomisation et aveuglement

Les participants ont été assignés au hasard par un système central de réponse vocale interactive basé sur un calendrier de randomisation généré par ordinateur. La randomisation a été stratifiée par patients avec et sans PVA en utilisant des blocs permutés aléatoirement pour chacune des strates, et par score APACHE II -; – Les patients atteints de PAV ont été davantage stratifiés selon le temps jusqu’à la randomisation après le début de la ventilation mécanique. jours ou ≥ jours de ventilation L’étude a été menée en double aveugle

Analyses statistiques

Le critère d’évaluation principal était la résolution clinique des signes et des symptômes d’infection ou l’amélioration à un point tel qu’aucun autre traitement antimicrobien n’était nécessaire au COT, chez tous les patients randomisés assignés au traitement et chez les patients cliniquement évaluables ayant reçu au moins une dose. des médicaments de l’étude et étaient cliniquement évaluables dans les ensembles d’analyse de la visite du COT Les patients ayant reçu des antibiotiques non systémiques systémiques entre la visite initiale et la visite du COT pour le traitement de la pneumonie étaient considérés comme présentant un échec clinique; Le principal critère d’évaluation secondaire était l’éradication microbiologique au COT dans l’analyse microbiologiquement évaluable de tous les patients de l’ensemble de l’analyse CE qui avaient un agent pathogène valide au départ et qui étaient microbiologiquement évaluables. Au moment de la visite du TOC et de l’analyse ITT microbiologique, tous les patients du groupe d’analyse ITT ayant un agent pathogène valide au départ ont été analysés avec un intervalle de confiance% CI pour la différence de traitement Noninfériority du ceftobiprole to ceftazidime / linezolid devait être conclu si le Une analyse de régression logistique multivariée a posteriori a été réalisée sur le sous-groupe VAP afin d’explorer des facteurs individuels tels que les agents pathogènes de base, le sexe, l’âge, les comorbidités, l’utilisation de vasopresseurs ou une combinaison de facteurs pouvant expliquer les différences entre les deux. résultats cliniques et microbiologiques entre le traitement Groupes totaux chez les patients atteints de PAV Un total de facteurs a été inclus dans les analyses multivariées en utilisant la sélection par étapes, avant et arrière avec et sans considération de traitement par interactions factorielles pour évaluer leur impact sur la guérison clinique, l’éradication microbiologique et mortalité

RÉSULTATS

Recrutement

Parmi les patients dépistés Figure, ont été randomisés, avec assigné au ceftobiprole et à la ceftazidime / linezolid ITT ensemble d’analyse L’ensemble d’analyse CE comprenait patients ceftobiprole et ceftazidime / linézolide Trois cent quatre vingt six patients dans chaque groupe de traitement étaient disponibles pour l’évaluation de la sécurité

Figure View largeTélécharger la lamePatient disposition Abréviations: Ceftaz, ceftazidime; Dx, diagnostic; MITT, intention microbiologique de traiter; NP, pneumonie nosocomiale; COT, test de guérison; Tx, treatmentFigure View largeTélécharger la lamePatient disposition Abréviations: Ceftaz, ceftazidime; Dx, diagnostic; MITT, intention microbiologique de traiter; NP, pneumonie nosocomiale; COT, test de guérison; Tx, traitement Parmi les patients ayant arrêté l’étude, les patients étaient du groupe ceftobiprole et% du groupe ceftazidime / linézolide. Les causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement étaient la mort ceftobiprole [%] et la ceftazidime / linézolide [%] et les AEs ceftobiprole [%], et ceftazidime / linézolide [%]

Données de base

Les caractéristiques démographiques et cliniques de base sont fournies dans le tableau L’étude a recruté des patients dans les pays; % en Europe,% aux Etats-Unis,% dans les autres régions% vs% des patients du groupe ceftobiprole et du groupe de comparaison, respectivement, étaient des hommes, et% vs% étaient âgés & gt; Une proportion importante de la population de patients était gravement malade:% des patients de chaque groupe de traitement avaient un score APACHE II ≥ et% de patients traités par ceftobiprole et% de patients traités par ceftazidime / linézolide avaient un score APACHE II ≥ Soixante-douze pour cent et % des patients, respectivement, présentant un syndrome de réponse inflammatoire systémique,% et%, respectivement, avaient une bactériémie, et% et% avaient reçu des antibiotiques antérieurs dans les heures suivant l’enrôlement Un pathogène considéré comme causant une pneumonie a été trouvé au départ chez% des patients Dans le groupe ceftobiprole et dans% des patients du groupe ceftazidime / linézolide, respectivement 10% et% des patients ont été infectés par SARM. Chez les patients atteints de PAV,% dans le groupe ceftobiprole et% dans le groupe ceftazidime / linézolide ont été ventilés pour ≥ jours avant l’inscription

Tableau Données de base démographiques et caractéristiques cliniques Ensemble de l’analyse en intention de traiter Variable Tous les patients, Non% HAP excluant PAV, No% PAV, No% Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolid n = sexe masculin Age & gt; y Age & lt; y Union européenne États-Unis Autre région Tabagisme Diabète sucré Soins chroniques Emphysème Asthme SIRS CRP & gt; mg / L Avant AB dans h APACHE II ≥ APACHE II ≥ Ventilation de base ventilée ≥ d pathogène de base valide pathogène à Gram positif valide pathogène à Gram négatif valide Polymicrobien Pseudomonas MRSA MSSA Bactériémie CrCl & lt; mL / min CrCl ≥ mL / min Variable Tous les patients, Non% HAP excluant PAV, No% PAV, No% Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Sexe masculin Âge & gt; y Age & lt; y Union européenne États-Unis Autre région Tabagisme Diabète sucré Soins chroniques Emphysème Asthme SIRS CRP & gt; mg / L Avant AB dans h APACHE II ≥ APACHE II ≥ Ventilation de base ventilée ≥ d pathogène de base valide pathogène à Gram positif valide pathogène à Gram négatif valide Polymicrobien Pseudomonas MRSA MSSA Bactériémie CrCl & lt; mL / min de CrCl ≥ mL / min Abréviations: AB, antibiotiques; APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CrCl, clairance de la créatinine; CRP, protéine C-réactive; PAH, pneumonie nosocomiale; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; SIRS, syndrome de réponse inflammatoire systémique; VAP, pneumonie sous ventilation assistéeView Large

Résultats

Les résultats du critère principal sont présentés dans le tableau L’étude a atteint son objectif principal démontrant la non infériorité du ceftobiprole à la ceftazidime / linézolide pour le taux de guérison clinique à la visite du COT dans la marge définie par le protocole de% dans les ensembles d’analyse ITT et CE dans l’ensemble d’analyse ITT étaient% et% pour ceftobiprole et ceftazidime / linézolid, respectivement différence, -% [% CI, – à], et% et%, respectivement -% [% CI, – to], dans l’ensemble d’analyse CE

Tableau principal Critère principal: Traitement clinique au test de l’intention de traiter Traitement curatif et groupe d’analyse cliniquement évaluable Groupe d’analyse Ceftobiprole Ceftazidime / Linezolide Non Noa% No Noa% Différence% b% Ccc Intention de traiter Tous les patients – – à HAP VAP – à VAP – à – HAP, ventilé mécaniquement – à cliniquement évaluable Tous les patients – – à HAP à l’exclusion de VAP – à VAP – à – HAP à l’exclusion de VAP, ventilé mécaniquement – à Groupe d’analyse Ceftobiprole Ceftazidime / Linezolid Non Noa% Noa% Différence% bccc Intention à traiter Tous les patients – – à HAP à l’exclusion de VAP – à VAP – à HAP, ventilés mécaniquement – à cliniquement évaluables Tous les patients – à HAP à l’exclusion de VAP – à VAP – à – HAP, à l’exclusion de VAP, ventilé mécaniquement – aux abréviations: CI, intervalle de confiance; PAH, pneumonie nosocomiale; VAP, pneumoniae associé au ventilateur Aucun des patients avec guérison clinique au test de guérisonb Différence ceftobiprole moins ceftazidime / linezolidc Le% CI à deux côtés est basé sur l’approximation normale de la différence des proportionsVoir GrandConsistant avec les directives réglementaires distinguant HAP excluant VAP et VAP [ ,], d’autres analyses d’efficacité ont été menées sur les populations HAP, à l’exclusion des populations VAP et VAP. Les résultats pour les patients HAP, à l’exclusion des patients VAP et VAP, sont donc discutés séparément ci-dessous.

Analyses de sous-groupes du critère principal

Dans le groupe d’analyse ITT,% des patients inclus étaient HAP excluant les patients VAP dans le groupe ceftobiprole et dans le groupe ceftazidime / linézolide. Les caractéristiques initiales des patients HAP, à l’exclusion des patients VAP, étaient comparables à celles de la population globale Tableau Noninfériority du ceftobiprole to ceftazidime / Le linézolide pour le traitement clinique au COT a été démontré chez les patients HAP à l’exclusion de la VAP dans la marge de non-infériorité prédéfinie de -% Les taux de guérison au COT pour HAP excluant les patients VAP dans l’ensemble d’analyse ITT étaient% pour ceftobiprole et% pour ceftazidime / linézolide % CI, – à], et% et%, respectivement, dans la différence d’analyse CE, [% CI, – to] Tableau Résultats pour le critère principal dans HAP à l’exclusion des patients VAP étaient également comparables pour ceftobiprole et ceftazidime / linézolide lors de l’analyse selon les caractéristiques démographiques et cliniques de base Les taux de guérison clinique pour les patients atteints de la PAD, à l’exclusion des patients atteints de PAV, étaient comparables dans les analyses de sous-groupes selon le sexe, la région phique, âge et gravité de la maladie Tableau de score APACHE II

Tableau Taux de guérison clinique au test de guérison par caractéristiques démographiques et cliniques Analyse cliniquement évaluable établie chez les patients atteints de pneumonie acquise en hôpital excluant la pneumonie sous ventilation assistée Ceftobiprole Ceftazidime / linézolide Non n% Non n% Différence% a% CIb PAH excluant PVA – à l’âge – y – à – y – à ≥ y – Sexe Homme – à Femme – à Région géographique États-Unis – à Europec – – à Otherd – à score APACHE II – – à – à Établissement de soins ICU – à Non-USI – à Prestudy antibioticse pas d’antibiotiques – – à l’aide de ≤ h – à l’aide de & gt; h – Antibiotiques Antipseudomonauxf Oui – à Non – à Ceftobiprole Ceftazidime / Linézolide Non n% Non n% Différence% a% CIb PAH excluant VAP – à Age – y – à – y – à ≥ y – Sexe Masculin – à Femelle – à Région géographique États-Unis – à Europec – – à Otherd – à APACHE II score – – à – à Établissements de soins ICU – à Non-ICU – à Prestudy antibioticse Aucun antibiotiques – – à Utiliser ≤ h – à Utiliser & gt; h – aux antibiotiques antipseudomonauxf Oui – à Non – aux abréviations: APACHE, Physiologie Aiguë et Evaluation de la Santé Chronique; CI, intervalle de confiance; PAH, pneumonie nosocomiale; n, nombre de patients avec un résultat clinique de guérison; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; VAP, pneumoniae associée au ventilateur Ceftobiprole minus ceftazidime / linezolidb Le% CI est basé sur une approximation normale de la différence des proportions. L’Europe inclut la Belgique, la Bulgarie, la République Tchèque, la France, l’Allemagne, la Grande Bretagne, la Hongrie, la Lettonie, la Lituanie et la Pologne. , Roumanie, Russie, Serbie, Monténégro, Espagne, Suisse et Ukraine Autre région comprise Argentine, Australie, Brésil, Canada, Chili, Honduras, Inde, Israël, Mexique, République populaire de Chine, Pérou, Sud de la République populaire démocratique de Corée Afrique, Taïwan et Thailande La fenêtre des antibiotiques préliminaires était limitée aux heures précédant le traitement de basef Un traitement empirique par antibiothérapie a été ajouté au schéma thérapeutique de l’étude pendant des heures chez les patients suspectés d’être infectés par Pseudomonas aeruginosa ou par jour chez les patients infection due à P aeruginosaView Large Dans l’ensemble d’analyse CE, une proportion plus élevée de HAP, à l’exclusion des patients atteints de PAV dans le groupe ceftobiprole que dans le groupe ceftaz idime / linezolid groupe CE,% vs%; différence [% IC, -] a montré des jours d’amélioration précoces après le début du traitement, évalués par l’investigateur en fonction de la résolution des signes cliniques et des symptômes. La différence la plus importante était observée chez les patients ayant une culture de référence positive pour le SARM. amélioration précoce vs% de la différence de groupe ceftazidime / linézolide, [% CI, -] Tableau

Tableau Amélioration clinique au jour de l’analyse en intention de traiter et cliniquement évaluable chez les patients atteints de pneumonie acquise en milieu hospitalier excluant groupe d’analyse de pneumonie ventilée par ventilateur Ventilateur Ceftazidime / linézolide Non n% Non n% Différence% a% CIb ITT HAP excluant VAP – Tout Gram positif – à Tout Staphylococcus aureus – à Tout SARM – à HAP cliniquement évaluable à l’exclusion de la PAV – Tout Gram positif – à Tout S aureus – Tout Groupe MRSA – Ensemble d’Analyse Ceftobiprole Ceftazidime / Linezolide Non n% Non n% Différence% a% CIb ITT HAP à l’exclusion de VAP – à N’importe quel gram positif – à N’importe quel Staphylococcus aureus – à N’importe quel SARM – à HAP cliniquement évaluable à l’exclusion de VAP – N’importe quel gram-posi valide tive – à tout S aureus – tout SARM – l’amélioration clinique a été évaluée par l’investigateur Toutes les catégories incluent les infections monomicrobiennes et polymicrobiennes. Abréviations: IC, intervalle de confiance; PAH, pneumonie nosocomiale; ITT, intention de traiter; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; n, nombre de patients avec amélioration clinique au jour; VAP, Pneumoniae associée au ventilateur Différence pour le ceftobiprole moins ceftazidime / linezolidb Le pourcentage de CI bilatéral est basé sur l’approximation normale de la différence des proportions. View Large du ceftobiprole et ceftazidime / linezolid HAP à l’exclusion des patients VAP dans l’ensemble d’analyse CE,% et% Ventilation mécanique requise pendant le traitement ou pneumonie développée dans les heures qui suivent le début de la ventilation, ne correspondant pas à la définition de VAP. Pour ces patients ventilés HAP à l’exclusion des PVA, des taux de guérison plus élevés ont été observés dans le groupe ceftobiprole que dans le ceftazidime. / groupe linézolide:% vs%, respectivement CE; différence, [% CI, – to] Tableau La non-infériorité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de PAV Les taux de guérison au TOC chez les patients atteints de PAV dans l’ensemble d’analyse ITT étaient de% pour le ceftobiprole et% pour la différence ceftazidime / linézolide, – [% CI, – ] Tableau Un MVLRA n’a révélé aucun facteur patient spécifique chez les patients atteints de PAV pouvant expliquer les résultats cliniques et microbiologiques différentiels entre les bras de traitement dans ce sous-groupe. Le sous-groupe de patients PAV était relativement petit et se caractérisait par une hétérogénéité substantielle.

Analyses de sous-groupes de points de terminaison secondaires

Eradication microbiologique

Pour le critère d’évaluation secondaire principal, les taux d’éradication microbiologique au COT pour les patients HAP à l’exclusion des patients VAP dans l’ensemble d’analyse microbiologiquement évaluable étaient de% pour le ceftobiprole et de% pour la différence ceftazidime / linézolide, – Tableau [% CI, – to] les taux étaient de% pour le ceftobiprole et de% pour la différence ceftazidime / linézolide, -% [% CI, – to -] Tableau

Tableau Eradication microbiologique à l’épreuve de la polymérisation Microbiological Intent-to-Treat et ensembles d’analyse microbiologiquement évaluables Groupe d’analyse Ceftobiprole Ceftazidime / Linezolid Non n% Non n% Différence% a% CIb ITT microbiologique Tous les patients – – à – HAP à l’exclusion de VAP – – à VAP – – à – Microbiologiquement évaluable Tous les patients – – à HAP sans VAP – – à VAP – à – Groupe d’analyse Ceftobiprole Ceftazidime / Linezolide Non n% Non n% Différence% a% CIb Microbiologique ITT Tous les patients – – à – HAP à l’exclusion de la PAV – – à la PAV – à – Microbiologiquement évaluable Tous les patients – – à HAP excluant la PAV – – à PAV – à – Abréviations: IC, intervalle de confiance; PAH, pneumonie nosocomiale; ITT, intention de traiter; n, le nombre de patients avec l’éradication microbiologique à l’essai de la guérison; VAP, Pneumonie associée au ventilateur Différence pour le ceftobiprole moins ceftazidime / linezolidb Le% IC à deux côtés est basé sur l’approximation normale de la différence des proportions.

Cure clinique et éradication microbiologique par agent pathogène

Les taux de guérison clinique et d’éradication microbiologique par agent pathogène chez les patients avec HAP à l’exclusion de la PAV étaient similaires pour les pathogènes Gram positif et Gram négatif. Pour les entérobactériacées les plus prévalentes et pour P aeruginosa, les taux de guérison clinique et d’éradication microbiologique étaient similaires entre les groupes de traitement. un nombre relativement faible de patients avec des espèces Haemophilus et Acinetobacter comme agents pathogènes de référence, des taux de guérison clinique et d’éradication microbiologique numériquement inférieurs ont été observés dans le groupe ceftobiprole

Tableau Traitement curatif clinique et éradication microbiologique, par agent pathogène Ensemble d’analyses microbiologiquement évaluables Pathogène HAP excluant la PVA, No% PVA, Non% tous les patients, No% Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime /

Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime /

Linezolide n = Staphylococcus aureus Cure clinique Eradication microbiologique MSSA Cure clinique Eradication microbiologique SARM Cure clinique Eradication microbiologique Streptococcus pneumoniae Cure clinique Eradication microbiologique Enterobacteriaceae a b Cure clinique Eradication microbiologique Escherichia coli Cure clinique Eradication microbiologique Klebsiella pneumoniae Cure clinique Eradication microbiologique Espèces Enterobacter Cure clinique Eradication microbiologique Proteus species Cure clinique Éradication microbiologique Espèces Serratia Cure clinique Eradication microbiologique Pseudomonas aeruginosa Cure clinique Eradication microbiologique Acinetobacter baumannii Cure clinique Eradication microbiologique Haemophilus Cure clinique na Eradication microbiologique na Pathogène HAP excluant VAP, Non% VAP, Non% Tous les patients, Non% Ceftobiprole n = Ceftazidime / Linezolid n = Ceftobiprole n = Ceftazidime /

Linezolide n = Ceftobiprole n = Ceftazidime /

Linezolide n = Staphylococcus aureus Cure clinique Eradication microbiologique MSSA Cure clinique Eradication microbiologique SARM Cure clinique Eradication microbiologique Streptococcus pneumoniae Cure clinique Eradication microbiologique Enterobacteriaceae a b Cure clinique Eradication microbiologique Escherichia coli Cure clinique Eradication microbiologique Klebsiella pneumoniae Cure clinique Eradication microbiologique Espèces Enterobacter Cure clinique Eradication microbiologique Proteus species Cure clinique Eradication microbiologique Espèces Serratia Cure clinique Eradication microbiologique Pseudomonas aeruginosa Cure clinique Eradication microbiologique Acinetobacter baumannii Cure clinique Eradication microbiologique Haemophilus Cure clinique na Eradication microbiologique na Les chiffres en gras se réfèrent au nombre de patients avec un agent pathogène dans le groupe respectif. Abréviations: pneumonies nosocomiales ; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; n, nombre de patients ayant un résultat de guérison clinique ou d’éradication pour le pathogène respectif lors du test de guérison; VAP, pneumonie associée à un ventilateur Quarante-six patients avec Enterobacteriaceae isolés au départ, y compris E. coli monomicrobien, n =; E coli plus Klebsiella spp, n =; E coli plus Proteus spp, n =; E coli plus Providencia spp, n =; K pneumoniae monomicrobien, n =; Klebsiella oxytoca, n =; K pneumoniae plus Proteus spp, n =; K pneumoniae plus Serratia spp, n =; K pneumoniae plus Enterobacter spp, n =; Enterobacter spp, n =; Serratia spp, n =; Proteus mirabilis, n =; Citrobacter spp, n =; Providencia spp, n = b Quarante-cinq patients avec Enterobacteriaceae isolé à l’inclusion, y compris E. coli monomicrobien, n =; E coli plus K pneumoniae, n =; E coli plus Proteus spp, n =; E. coli plus K pneumoniae plus Serratia spp, n =; K pneumoniae monomicrobien, n =; Klebsiella oxytoca, n =; Klebsiella spp, n =; K pneumoniae plus Proteus spp, n =; K pneumoniae plus Proteus spp plus Serratia spp, n =; Enterobacter spp, n =; Serratia spp, n =; Proteus mirabilis, n =; Citrobacter spp, n =; Hafnia alvei, n = Voir grand

Mortalité

La mortalité spécifique toutes causes confondues ACM et pneumonie par jour était similaire entre les groupes traités par ceftobiprole et ceftazidime / linézolide. Pour les patients HAP à l’exclusion des patients VAP dans l’ensemble d’analyse ITT, le jour était% pour le ceftobiprole et% pour la ceftazidime / linézolide différence, – [% CI, – à], et la mortalité spécifique à la pneumonie était% et%, respectivement différence, [% CI, – à] Pour les patients atteints de PVA, – jour ACM était% pour ceftobiprole et% pour différence ceftazidime / linézolide, [% IC, – à], et la mortalité spécifique à la pneumonie était% et%, respectivement différence, [% CI, – to]

Sécurité et Tolérabilité

Les effets indésirables liés au traitement ont été rapportés chez les patients traités par ceftobiprole et les patients traités par ceftobiidime / linézolide% et ceux traités par ceftozidime / linézolide% et en%, respectivement, tandis que l’hyponatrémie a été plus fréquemment observée avec le ceftobiprole qu’avec le ceftobiprole. ceftazidime / linézolide% et%, respectivement Dysgeusie est survenue chez les patients traités par ceftobiprole%, car le ceftobiprole médocaril est connu pour susciter un goût de caramel Des effets indésirables graves liés au traitement ont été rapportés pour ceftobiprole% et% pour ceftazidime / linézolide Aucune différence cliniquement significative dans d’autres valeurs de laboratoire, des signes vitaux, des examens physiques ou des électrocardiogrammes ont été observés entre les groupes de traitement

Tableau Effets indésirables liés au traitement rapportés chez ≥% des patients du groupe de traitement le plus faible Groupe d’analyse de tolérance Effets indésirables Ceftobiprole n =, No% Ceftazidime / Linezolide n =, No% Total Nombre de sujets avec au moins événement indésirable apparenté Hyponatrémie Diarrhée Nausée Phlébite Candidose orale Hypokaliémie Vomissements Dysgueusie Pyrexie Rash Alanine aminotransférase accrue Aspartate aminotransférase a augmenté Événement indésirable Ceftobiprole n =, Non% Ceftazidime / Linezolid n =, Non% Total Nombre de sujets avec au moins événement indésirable lié Hyponatrémie Diarrhée Nausée Phlébite Candidose orale Hypokaliémie Vomissements Dysgeusie Pyrexie Rash Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée View Large

DISCUSSION

Les résultats de cette vaste étude mondiale démontrent que le ceftobiprole est non inférieur à la ceftazidime plus linézolide pour la guérison clinique à la visite du COT chez les patients atteints de HAP Noninfériorité du ceftobiprole à la ceftazidime / linézolide a également été démontrée dans le grand sous-groupe de patients HAP à l’exclusion des patients VAP. La population de cette étude était représentative des patients atteints de pneumonie nosocomiale en termes d’âge, de conditions sous-jacentes et de sévérité de la maladie, ce qui se reflète dans le taux de mortalité des patients atteints de pneumonie sous-jacente. environ% dans la population globale de l’étude% dans HAP [excluant VAP] et% dans VAP Les patients de l’étude avaient une large gamme de bactéries gram-positives et gram-négatives causant typiquement HAP Différences dans les taux de guérison et d’éradication cliniques par agent pathogène entre les groupes de traitement, avec une tendance vers des taux de guérison et d’éradication plus élevés dans le ceftazidi. Dans le cas des agents pathogènes à Gram positif et de la plupart des agents pathogènes à Gram négatif, ces différences étaient attribuables au résultat inférieur du ceftobiprole dans le sous-groupe des patients atteints de la PAV. Les analyses des résultats cliniques et microbiologiques par agents pathogènes de base montrent des résultats comparables entre les groupes de traitement pour les agents pathogènes à Gram positif, E coli, et les taux d’éradication microbiologique et de guérison clinique étaient similaires pour les pathogènes à Gram positif. , Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus mirabilis et P aeruginosa Seules les espèces d’Acinetobacter baumannii et d’Haemophilus présentaient des taux de guérison clinique et d’éradication microbiologique numériquement plus faibles dans le groupe ceftobiprole, mais cela doit être interprété avec prudence en raison de la petite taille de l’échantillon. le ceftobiprole comparé à ceftazidime / linezolid n’était pas démon chez les patients atteints de PAV Le fait que les taux de guérison clinique et de mortalité chez les patients sous ventilation ventilée sans PVA, c’est-à-dire ventilés sans VAP, soit favorable au ceftobiprole ou comparables à ceux du ceftazidime / linézolide, suggère que la ventilation mécanique elle-même ne tient pas compte. chez les patients atteints de PVA Une analyse multivariée n’a pas révélé de facteurs spécifiques du patient pouvant expliquer le résultat différentiel chez les patients atteints de PAV dans les deux bras de traitement. L’hétérogénéité des caractéristiques initiales des patients atteints de PAV est l’explication la plus probable En outre, un modèle pharmacocinétique de population a montré que les concentrations plasmatiques de ceftobiprole étaient suffisantes pour une concentration minimale inhibitrice ciblée de mg / L en% de tous les patients, suggérant que les concentrations plasmatiques de ceftobiprole étaient également adéquates chez les patients VAP. nouvelle céphalosporine à large spectre et cette activité bactéricide contre les agents pathogènes à Gram positif et Gram négatif typiquement trouvés dans HAP, y compris SARM et P aeruginosa Cette grande étude randomisée en double aveugle démontre que le ceftobiprole est non inférieur à la combinaison de ceftazidime et de linézolide, et est donc un monothérapie efficace pour le traitement empirique de la HAP à l’exclusion de la PVA Si l’amélioration précoce observée dans une proportion plus élevée de patients HAP à l’exclusion des PVA dans le groupe ceftobiprole se traduit par des avantages supplémentaires de l’utilisation du ceftobiprole

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Anne Thérèse Witschi, Basilea Pharmaceutica International Ltd, et David Main, Basilea Pharmaceutica International Ltd, et Richard S Perry, PharmD, RP Consulting, pour leurs services de rédaction médicale. Ce travail a été soutenu par Basilea Pharmaceutica International Ltd, Bâle, Suisse Conflits d’intérêts potentiels ME est un employé à temps plein de Basilea Pharmaceutica International Ltd MS est un employé à temps plein d’Aptiv Solutions, fournissant des services de biostatistique et de gestion de données à Basilea Pharmaceutica International Ltd AHR a reçu des honoraires pour participer aux conférences Les bureaux de MSD, Pfizer, Novartis, Thermo Fisher, Astellas et Gilead Sciences TWLS ont reçu une subvention du National Institutes of Health et ont reçu une subvention de recherche de la part de l’hôpital universitaire de Rostock. Basilea Pharmaceutica Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués