Paracoccidioides brasiliensis Maladie disséminée chez un patient présentant une déficience héréditaire de la sous-unité β du récepteur IL- / IL- de l’interleukine

Paracoccidioides brasiliensis Maladie disséminée chez un patient présentant une déficience héréditaire de la sous-unité β du récepteur IL- / IL- de l’interleukine

Contexte Paracoccidioides brasiliensis est un champignon dimorphe intracellulaire facultatif qui cause la paracoccidioïdomycose PCM, la plus importante mycose profonde en Amérique latine Seul un faible pourcentage d’individus infectés par P. brasiliensis développe une MCP clinique, peut-être en partie à cause de la variabilité interindividuelle génétiquement déterminée de l’immunité de l’hôte. pas d’immunodéficience primaire n’a jamais été associée à PCMMethods Nous décrivons le premier patient, à notre connaissance, avec PCM et une immunodéficience primaire bien définie dans la sous-unité β du récepteur interleukine IL- / IL-, un trouble précédemment montré spécifiquement associé Résultats: Notre patiente avait des antécédents de bacille de Calmette-Guùrin et de salmonellose non typhoïde et, à l’âge de quelques années, elle a présenté à notre clinique une forme aiguë de MCP disséminée. traitement antifongique et se porte bien maintenant Cette observation unique soutient des études antérieures de PCM suggérant que IL-, IL-, et IFN-γ jouent un rôle important dans l’immunité protectrice à P brasiliensis. La tuberculose et PCM sont donc non seulement liés cliniquement et pathologiquement, mais aussi par leur pathogenèse immunologique Notre étude élargit encore le spectre des manifestations cliniques des défauts héréditaires de l’axe IL- / IL-IFN-γ Les patients avec des infections fongiques profondes inexpliquées, telles que PCM, devraient être testés pour les défauts de IL- / IL– IFN-γ axe

Au cours des dernières années, la base moléculaire du syndrome de susceptibilité mendélienne à la MIM mycobactérienne a été déterminée chez un certain nombre de patients Mutations des gènes codant pour la chaîne liant les ligands R et des chaînes associées R Le récepteur IFN-γ, la sous-unité β du récepteur IL-Rβ , la sous-unité p de IL-IL-p , et le transducteur de signal et l’activateur de type STAT- ont été reconnus. Les patients présentant une déficience complète en IFN-γR, en IFN-γR ou en STAT- manquent de réponses cellulaires à l’IFN-γ et ont un début précoce. et les infections potentiellement mortelles causées par des mycobactéries et des salmonelles faiblement pathogènes. Des maladies plus modérées et souvent curables dues à ces agents pathogènes sont observées chez les patients présentant des déficiences partielles en IFN-γR, IFN-γR et STAT et chez les patients – et IL-; ci-après, « IL- / IL-p » ou IL-Rß partagé par les récepteurs IL- et IL-; ci-après, « IL- / IL-Rß » Ces derniers troubles entraînent des réponses normales à IFN-y mais une production IL-dépendante et IL-dépendante anormale de IFN-y jusqu’à des patients présentant une déficience en IL- / IL-p [, ,,] et avec déficit en IL- / IL-Rβ [,, -] ont été décrits Salmonellose, une autre caractéristique bien connue du syndrome de susceptibilité mendélienne à la maladie mycobactérienne , est particulièrement fréquente chez les patients avec IL- / IL Déficit -p et IL- / IL-Rβ Autres maladies infectieuses inhabituelles n’ont pas été signaléesParacoccidioïdomycose PCM est une mycose profonde causée par le champignon dimorphe Paracoccidioides brasiliensis, qui est endémique dans certaines régions d’Amérique du Sud P brasiliensis subit naturellement un Selon la classification actuelle, les principales formes cliniques de PCM sont distinguées: la forme aiguë ou juvénile AF et la forme chronique ou adulte CF L’affectio Les lésions affectent peu de tissus / organes et sont associées à des granulomes tuberculoïdes contenant un petit nombre de champignons . La FA est caractérisée par l’atteinte généralisée du réticulo-endothélial. système, y compris les ganglions lymphatiques, la rate, le foie et la moelle osseuse. Les lésions sont disséminées et associées à des cellules hôtes nécrosantes et des cellules fongiques abondantes.Une caractéristique de l’infection à P. brasiliensis est que tous les individus infectés ne développent pas de maladie. infecte% -% de la population, tel que détecté par des tests sérologiques, alors que l’incidence de CF et AF PCM est probablement inférieure à% et% d’individus infectés, respectivement. Fait intéressant, les patients infectés par le VIH sont plus enclins à développer une forme grave de MCP , avec des caractéristiques des formes polaires de la maladie, principalement dues à la réactivation de foyers latents mais ressemblant souvent à la FA de PCM Néanmoins, en dépit du nombre croissant d’immunodéficiences primaires connues et de leur diagnostic amélioré au Brésil, aucun patient avec PCM associé à immunodéficience primaire n’a été rapporté dans la littérature médicale. Cela laisse ouverte la question de savoir si une prédisposition génétique peut expliquer la maladie clinique PCM dans la population générale Ici, nous décrivons le premier patient avec une maladie PCM clinique et une immunodéficience primaire affectant l’axe IL- / IL-IFN-γ

Rapport de cas

Notre patient est un homme d’origine portugaise âgé d’un an. Il est le premier fils d’un couple non consanguin. Il est né dans une petite ville de l’État de São Paulo, au Brésil. Après avoir été vacciné par le BCG comme nouveau-né, il a présenté L’infection a été résolue après un mois de traitement par la rifampicine, l’isoniazide et l’éthambutol. A l’âge de 3 ans, il présentait des rechutes de lymphadénite qui ne répondaient que partiellement aux antibiotiques multiples. traitements A l’âge de plusieurs années, la maladie disséminée causée par Salmonella enterica sérotype Typhimurium a été diagnostiquée avec lymphadénite multiple, arthrite de la hanche droite et ostéomyélite de l’ilion droit et du fémur. Cette infection a duré des années et a conduit à des séquelles ostéoarticulaires. après une période d’années sans symptômes, il a développé une fièvre persistante et des douleurs abdominales avec lymphadénopathie disséminée et hépatosplen Figure omegaly biopsie d’un ganglion lymphatique abdominale a montré une forme aiguë juvénile AF de paracoccidioidomycose, soutenue par des titres élevés d’anticorps sériques contre les antigènes de P brasiliensis l’infection a été contrôlée par triméthoprime-sulfaméthoxazole mg triméthoprime et mg sulfaméthoxazole deux fois par jour Au moment de la rédaction , le patient est âgé de plusieurs années et est en bonne santé après l’achèvement du traitement d’un an

Figure Vue largeDownload slideRadiographe montrant les séquelles de Salmonella enterica sérotype Typhimurium infection ostéo-articulaire La radiographie montre une destruction importante de la tête et du cou du fémur et aussi de l’acétabule de l’iléumFigure Voir grandDownload slideRadiograph montrant les séquelles de Salmonella enterica sérotype Typhimurium ostéoarticulaire montre une destruction importante de la tête et du cou du fémur ainsi que de l’acétabule de l’iléon

Figure Vue largeToscanner scanographique de l’abdomen lors d’une infection disséminée par Paracoccidioides brasiliensis Il est important de noter la vaste lymphadénomegalie intra-abdominaleFigure View largeTélécharger slideTaxe axiale de l’abdomen au cours d’une infection disséminée par Paracoccidioides brasiliensis Il est important de noter la vaste lymphadénomegalie intra-abdominale

Figure Vue largeTéléchargement diapositive Caractéristiques histopathologiques d’un spécimen de biopsie de ganglion lymphatique touché Haut, spécimen coloré à l’hématoxyline-éosine montrant un granulome avec des zones étendues de grossissement original de nécrose, × Bas, spécimen coloré par Grocott montrant plusieurs structures fongiques à l’intérieur du granulome, avec des flèches caractéristiques; Haut Grossissement, spécimen coloré à l’hématoxyline-éosine montrant un granulome avec de vastes zones de grossissement original de la nécrose, × bas, spécimen coloré par Grocott montrant plusieurs structures fongiques à l’intérieur du granulome, avec flèches caractéristiques en herbe; grossissement d’origine, × Les résultats d’analyses de laboratoire effectuées au cours de l’AF PCM ont montré des cellules leucopéniques légères / mm et des cellules lymphopéniques modérées / mm; les taux sériques normaux d’IgM mg / dL, les taux sériques faibles d’IgA et d’IgG mg / dL et mg / dL, respectivement, et les taux élevés d’IgE IU / L; les résultats des tests qui étaient positifs pour l’anticorps IgG contre le cytomégalovirus et négatifs pour l’anticorps IgM contre le cytomégalovirus, la rubéole et Toxoplasma gondii; Résultats du test sérologique négatif pour le virus d’Epstein-Barr et positif pour le P brasiliensis Le phénotypage lymphocytaire a montré une déplétion des lymphocytes T CD avant et après le traitement de la PCM Figure 1. Evaluation de la capacité lymphoproliférative des lymphocytes T du patient avant la thérapie a montré des indices normaux de phytohémagglutinine En revanche, la prolifération des lymphocytes T spécifiques de l’antigène in vitro a été réduite pour tous les antigènes suivants testés: antigène métabolique Candida CMA, anatoxine tétanique, Mycobacterium tuberculosis dérivé de protéine purifiée, et la glycoprotéine -kD de P brasiliensis gp L’amélioration des réponses spécifiques de l’antigène a été vérifiée après initiation du traitement, révélant un indice de stimulation normal pour la CMA Le taux de sécrétion d’IL induite par la phytohémagglutinine et les antigènes CMA et gp était faible , et le taux de sécrétion d’IFN-γ induite par l’AMC et gp était haut chiffre

Figure Vue largeDownload slideLymphocyte compte pour le patient avant les cercles rouges et les mois après les cercles noirs le début de la thérapie Les données sont présentées sous forme de leucocytes totaux absolus Leukoc, numération lymphocytaire Lymphe, numération lymphocytaire CD, numération lymphocytaire T CD, numération lymphocytaire T cytotoxique CD, B nombre de cellules CD, et nombre de cellules NK CD-CD Cases grises, gamme de valeurs normales Figure Vue largeDownload slideLymphocyte compte pour le patient avant les cercles rouges et les mois après les cercles noirs le début de la thérapie Les données sont présentées sous forme de leucocytes totaux absolus Leukoc, numération lymphocytaire Lymphocytes, numérations lymphocytaires CD, numération lymphocytaire lymphocytaire CD, numération lymphocytaire T cytotoxique, numération lymphocytaire lymphocytaire CD, numération lymphocytaire NK CD-CD Nombre de cases grises, valeurs normales

Figure Vue largeDownload slideRéfléchissement des cellules mononucléaires sous les stimuli suivants: phytohémagglutinine PHA, anticorps monoclonal anti-CD OKT, pokeweed mitogène PWM, antigène métabolique Candida CMA, toxoïde tétanique TT, dérivé protéique purifié Mycobacterium tuberculosis PPD et glycoprotéine -kD de Paracoccidioides brasiliensis gp Les données ont été obtenues au début du cycle de traitement des cercles rouges et après des mois de thérapie des cercles noirs pendant la rémission clinique de la maladie. Boîtes grises,% CI établies par l’analyse d’une population normale étudiée au Laboratoire d’Investigation en Dermatologie et Immunodéficiences São Paulo, Brésil; cercle ouvert, indice de stimulation de prétraitement non déterminéFigure réponse largeDiagnosticRéponses prolifératives des cellules mononucléaires sous les stimuli suivants: phytohémagglutinine PHA, anticorps monoclonal anti-CD OKT, mitogène pokeweed PWM, antigène métabolique Candida CMA, toxoïde tétanique TT, dérivé protéique purifié Mycobacterium tuberculosis PPD, et -kD glycoprotéine de Paracoccidioides brasiliensis gp Les données ont été obtenues au début du cycle de traitement des cercles rouges et après des mois de thérapie des cercles noirs pendant la rémission clinique de la maladie Boîtes grises,% CI établis par l’analyse d’une population normale étudiée au Laboratoire d’enquête en dermatologie et immunodéficiences São Paulo, Brésil; cercle ouvert, indice de stimulation avant traitement non déterminé

Figure Vue grandDownload slideProduction de cytokines après des mois de thérapie antifongique et de rémission clinique de l’infection en réponse à la stimulation par la phytohémagglutinine pour h, l’antigène métabolique Candida CMA pour h, et la glycoprotéine-kD de Paracoccidioides brasiliensis gp pour h PBMC obtenues à partir de cercles noirs patients et les boîtes témoins des sujets témoins ont été stimulées en culture, et les surnageants ont été évalués pour les boîtes IL-, IFN-y, IL- et IL-, plages interquartiles; lignes horizontales à l’intérieur des boîtes, valeurs médianes; moustiquaires, valeurs maximales et minimalesFigure Voir grandDownload slideProduction de cytokines après des mois de thérapie antifongique et rémission clinique de l’infection en réponse à une stimulation par phytohémagglutinine pour h, antigène métabolique Candida CMA pour h, et la glycoprotéine -kD chez Paracoccidioides brasiliensis gp pour h PBMCs obtenus à partir de cercles noirs de patients et de sujets témoins, des boîtes à moustaches ont été stimulées en culture, et les surnageants ont été évalués pour les boîtes IL-, IFN-y, IL- et IL-, plages interquartiles; lignes horizontales à l’intérieur des boîtes, valeurs médianes; moustaches, valeurs maximales et minimales Une mutation du gène codant pour l’IL-Rβ a été suspectée par un polymorphisme conformationnel monocaténaire et a été identifiée comme une mutation homozygote faux-sens entraînant la substitution de la leucine par la phénylalanine à l’acide aminé. de fonction entraînant une déficience complète en IL- / IL-Rβ, sans expression détectable à la surface des récepteurs Les parents du patient sont hétérozygotes pour cette mutation Un de ses frères et soeurs, un frère de plus de 17 ans, est hétérozygote pour le gène codant IL-Rβ, et l’autre, une soeur d’un an, a des allèles ILRB de type sauvage Les deux frères et soeurs ont été vaccinés avec BCG sans réaction indésirable et, au moment de l’écriture, sont en bonne santé

Discussion

Nous décrivons ici le premier patient avec une maladie PCM et une déficience IL- / IL-Rβ héritée de l’immunodéficience primaire bien définie. Il s’agit également du premier patient d’un pays endémique PCM à être décrit avec un défaut de l’IL- / IL- – Axe IFN-γ Cette association peut être coïncidente, car il s’agit du premier et seul cas connu de PCM associé à un défaut de l’axe IL- / IL-IFN-γ. De plus, bien que le patient ait développé une forme disséminée aiguë de MCP , il y a eu une réaction rapide et complète au traitement par le triméthoprime-sulfaméthoxazole par voie orale, habituellement indiqué pour les cas moins graves de MCP. D’autre part, les caractéristiques de l’infection à P. brasiliensis suggèrent que la MCP chez notre patient n’était pas fortuite. conséquence du défaut IL- / IL-Rβ En effet, il existe une ressemblance clinique et histologique frappante entre les MCP et les maladies mycobactériennes, en particulier la tuberculose Bien que phylogénétiquement éloignées, les agents infectieux de ces maladies envahissent le hôte par les voies respiratoires, persistent dans les macrophages, provoquer la formation de granulomes et diffuser au sein du système réticulo-endothélial Cette étude illustre l’importance de l’environnement microbien dans la présentation clinique des immunodéficiences primaires Les études de souris knock-out IFN-y ont établi le rôle crucial de l’IFN-γ en PCM [Cette recherche a montré que l’IFN-γ est essentiel pour la résistance et la survie des souris P infectées brasiliensis-en outre, les souris déficientes en récepteur IFN-γ ont également été très sensibles à P brasiliensis infection intra-trachéale, avec augmentation de la morbidité et mortalité Il est intéressant de constater que la dissémination de l’infection n’a pas été observée en association avec des déficiences murines en récepteurs IFN-α ou IFN-β IL-2 a également démontré que IL- est primordial dans la défense de l’hôte contre P brasiliensis [ ] Notre étude actuelle est donc cohérente avec les résultats des modèles animaux de PCM, qui, à leur tour, suggèrent que le sociation de la carence en IL-Rp humaine et PCM n’est pas fortuitousPatients avec PCM montrent souvent une suppression de la sécrétion d’IFN-γ en réponse aux antigènes P brasiliensis, ce qui contribue à l’incapacité de limiter la diffusion de P brasiliensis L’importance de ces fonctions immunitaires est souligné par la sécrétion puissante d’IFN-γ représentée par des sujets sains et sensibilisés qui vivent dans des zones d’endémicité et ont des résultats positifs au test cutané à la paracoccidioïdine. Ces patients développent probablement une réponse immunitaire efficace qui prévient l’apparition de la maladie. sécrétion préférentielle d’IL-, IL-, et IL- chez les patients atteints de MCP AF Ces médiateurs associés à de faibles taux d’IFN-γ ont été corrélés avec une manifestation plus sévère de la maladie. Des réponses immunitaires intermédiaires ont été observées chez les patients La production d’IFN-γ et d’IL- ne différait pas de celle observée dans le groupe AF-PCM, bien que les taux d’IL- et d’IL- aient été significativement bas. En outre, dans notre laboratoire, G Benard et ses collègues ont démontré que les patients avec AF ou CF PCM présentaient une diminution de la sécrétion d’IL en réponse à la gp, le principal composant antigénique de Brasiliensis L’adjonction de IL- augmentait notablement le taux moyen de gp-induit Sécrétion d’IFN-γ par les PBMC L’addition d’IL- entraîne une augmentation supplémentaire de la production d’IFN-γ , probablement en raison du fait que IL- est crucial pour la persistance de la sous-unité IL-Rβ après stimulation peptidique des lymphocytes T par le biais du récepteur des lymphocytes T En effet, les lymphocytes exposés aux patients atteints de PCM expriment des taux très faibles de la sous-unité β, comparés aux patients guéris CC Romano et G Benard, communication personnelle. Notre patient n’a pas sécrété des taux élevés d’IL-, montrant une diminution sélective de la réponse IL- sans augmentation de IL- et IL- Cette découverte pourrait être liée à un éventuel rôle mineur joué par IL-, au lieu de IFN-γ, dans le contrôle de PCMIn conclusion, le présent cas ort souligne que le diagnostic de défauts de l’axe IL-IFN-γ ne doit pas seulement être envisagé chez les patients atteints d’une infection mycobactérienne et / ou salmonelle, mais aussi chez les patients présentant un MCP ou d’autres mycoses profondes. Cette hypothèse peut être soulignée qu’un article dans ce numéro décrit un mode autosomique dominant du patient IFN-yR déficiente négative des États-Unis qui a présenté avec histoplasmose disséminée organismes Histoplasma et Paracoccidioides sont étroitement liés et appartiennent même taxonomiquement à la même famille Onygenaceae Leurs différences se situent dans la genre: Ajellomyces Histoplasma et Paracoccidioides par conséquent, les patients qui présentent des mycoses systémiques sévères ou réfractaires peuvent avoir des défauts dans les gènes de la susceptibilité mendélienne au groupe de maladies mycobactériennes et doit être étudié pour des troubles héréditaires de la IL- / IL – axe IFN-y

Remerciements

Nous remercions Steven M Holland, pour les discussions utiles et la lecture critique de notre manuscrit, et Carla Romano et Gil Benard, pour avoir présenté des données inédites. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit